“軀體+認知”雙重保護，推動我國多發性硬化治療目標升級
• 兩項復發型多發性硬化領域大型陽性藥物對照III期研究證實，與干擾素β-1a相比，熱珀西亞可顯著降低疾病復發和 MRI病灶數。同時，還可有效減少患者腦容量丟失，改善患者認知功能，帶來“軀體+認知”雙重保護
• 熱珀西亞是一種新型鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑，高親和力選擇性地與S1P受體亞型1和5（S1P1和S1P5）結合
• 熱珀西亞是百時美施貴寶中國在自身免疫疾病領域首 個獲批的創新療法，標誌着百時美施貴寶中國正式進軍免疫學領域
百時美施貴寶中國今日宣佈，旗下新型選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑熱珀西亞®（鹽酸奧扎莫德膠囊）獲得中國國家藥品監督管理局批准，用於治療成人復發型多發性硬化，包括臨牀孤立綜合徵、復發-緩解型多發性硬化和活動性繼發進展型多發性硬化。這是百時美施貴寶中國在自身免疫疾病領域首 個獲批的創新療法，有望為中國多發性硬化患者帶來“軀體+認知”雙重保護治療新方案。
多發性硬化是一種以中樞神經系統炎性脱髓鞘病變為主要特點的免疫介導性疾病［1］。正常情況下，神經纖維外覆蓋着一層起保護作用和維持神經正常傳導功能的髓鞘，類似於電線外包裹的絕緣塗層。但多發性硬化患者的免疫系統會攻擊這些保護性髓鞘，致使髓鞘脱落，導致電信號難以在神經細胞間傳輸［2］，［3］。而這種“信號崩潰”可能導致多發性硬化症狀發生和疾病復發［2］，［4］，出現包括運動障礙、感官異常、認知功能損傷等多種臨牀表現。
多發性硬化高發於青壯年，女性更為多見［1］，已成為導致年輕人非外傷性致殘的主要原因［5］。除了可見的軀體症狀，多發性硬化還可導致患者腦萎縮加快和認知功能障礙。
有研究顯示，40%-70%的多發性硬化患者存在認知功能障礙［6］，且認知水平的下降可在多發性硬化早期、甚至在運動症狀出現之前就已發生［7］。認知功能障礙不僅會極大影響多發性硬化患者的生活質量和就業率［8］，其與遠期殘疾進展也存在顯著相關性。一項縱向前瞻性研究表明［9］，多發性硬化患者早期認知功能評分越低，殘疾進展越快。而腦萎縮、尤其是灰質萎縮是導致認知功能障礙的關鍵決定因素［10］，［11］。也正因為如此，針對熱珀西亞的III期臨牀研究將“全腦容量丟失”、“皮層灰質容量丟失”和“丘腦容量丟失”的評估作為研究預設終點（次要終點和探索性終點），證據級別更高［12］，［13］。這也使得熱珀西亞成為首 個在大規模III期臨牀研究中“全面評估腦容量丟失”的多發性硬化疾病修正治療（DMT）藥物。
此次獲批基於SUNBEAM（12個月）和RADIANCE（B部分，24個月）這兩項大型陽性藥物對照III期研究結果。研究共計納入了2600多名患者，旨在評估熱珀西亞（口服，每日一次）對比AVONEX®（重組人干擾素β-1a，肌肉注射，每週一次，下簡稱“干擾素β-1a”）在治療成人復發型多發性硬化患者中的有效性和安全性。研究結果顯示［12］，［13］，與干擾素β-1a相比，熱珀西亞可帶來顯著臨牀獲益（具體對照數據可參見文末“關於SUNBEAM和RADIANCE研究”部分）：
• 年複發率（ARR）降低：與干擾素β-1a相比，持續接受熱珀西亞治療12個月的患者，其ARR可降低48%；持續治療24個月，ARR降低38%；
• MRI病灶數減少：與干擾素β-1a相比，持續接受熱珀西亞治療12個月的患者，其T1加權釓增強（GdE）病灶數減少63%，新發/擴大T2病灶數減少48%；持續治療24個月，其T1加權釓增強（GdE）病灶數減少53%，新發/擴大T2病灶數減少42%；
• 腦容量丟失減少：與干擾素β-1a相比，接受熱珀西亞治療12個月的患者，其全腦容量丟失減少31%，皮層灰質容量丟失減少84%，丘腦容量丟失減少32%；持續治療24個月，其全腦容量丟失減少26%，皮層灰質容量丟失減少60%，丘腦容量丟失減少27%；
• 認知功能保護：在SUNBEAM研究中，接受熱珀西亞治療12個月，35.6%患者的符號數字模式測試（SDMT）出現具有臨牀意義的改善（SDMT評分增加≥4分），高於干擾素β-1a治療組患者（27.9%）；
在這兩項研究中，熱珀西亞整體安全性和耐受性良好，最常見的不良事件（發生率≥4%）為上呼吸道感染、肝轉氨酶升高、直立性低血壓、尿路感染、背痛和高血壓［14］。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科主任、中國醫藥生物技術協會神經修復與再生分會主任委員、中國醫師協會神經內科醫師分會神經免疫學組組長管陽太教授表示：“我們很高興看到奧扎莫德在降低複發率、降低MRI病灶數、減少腦萎縮和改善認知功能等方面展現出良好的臨牀獲益，也期待該療法的出現可以推動我國多發性硬化治療向更高目標進發，為廣大中國多發性硬化患者提供更多的治療選擇。”
熱珀西亞良好的療效和安全性與其作用機制密切相關。作為一種全新分子結構的高選擇性S1P1和S1P5受體調節劑，熱珀西亞可適度抑制淋巴細胞遷出；更多入腦，可直接作用於中樞進行抗炎和神經保護。此外，藥物代謝平穩、途徑廣泛，因此無需首劑心臟監測（重大心血管疾病患者除外）和基因檢測，便於啟動治療。
百時美施貴寶副總裁、中國及亞洲區域市場總經理、中國區總裁陳思淵女士表示：“許多多發性硬化患者都是家庭和社會的‘中流砥柱‘，疾病引發的軀體功能障礙會極大影響他們的工作生活，而認知功能損傷則是更深重的打擊和折磨，疾病負擔非常沉重。百時美施貴寶中國將多發性硬化作為我們在免疫領域的首 個發力點，期待熱珀西亞的到來可以為中國患者提供強有力的支持和保護，守護他們的美好人生。下一步，我們將攜手各方力量，全力提升藥物可及性。未來，我們也將在免疫學領域持續深耕發力，踐行‘中國2030戰略’這一長期承諾。”
本材料非推廣用途，如若想了解更多醫學專業信息，請諮詢醫療衞生專業人士。
關於多發性硬化
多發性硬化是一種以中樞神經系統炎性脱髓鞘病變為主要特點的免疫介導性疾病，其病因尚不明確，可能與遺傳、環境、病毒感染等多種因素相關［1］。髓鞘損傷會干擾大腦與身體其他部位之間的通信［3］，最終導致神經退行性損害，這一過程目前尚不可逆［15］。
復發型多發性硬化症包括臨牀孤立綜合徵、復發-緩解型疾病和活動性繼發進展型疾病［16］。其中，復發-緩解型疾病是診斷時最常見的類型，80%-85%的患者初診時被診斷為復發-緩解型疾病，其表現為明顯的復發和緩解過程，每次發作後均基本恢復，不留或僅留下輕微後遺症［1］。約10%-15%的患者被診斷為進展型疾病［16］。
關於SUNBEAM和RADIANCE研究
SUNBEAM研究和RADIANCE研究均為全球多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照的III期臨牀研究，旨在評估奧扎莫德兩種口服劑量（0.92mg和0.46mg，每日一次）與干擾素β-1a相比，治療成人復發型多發性硬化患者的療效和安全性。前者共納入1346例患者，為期12個月；後者共納入1320例患者，為期24個月。
SUNBEAM（12個月）及RADIANCE（24個月）主要研究結果數據彙總
研究終點時間奧扎莫德組干擾素β-1a組對比對照藥物組的P值
ARR12個月0.180.35P《0.0001
24個月0.170.28P《0.0001
T1加權GdE病灶平均數量12個月0.160.43P《0.0001
24個月0.180.37P=0.0006
新發/擴大T2病灶平均數量12個月1.472.84P《0.0001
24個月1.843.18P《0.0001
與基線相比，全腦容量平均百分比下降（%）12個月-0.41-0.61P《0.0001
24個月-0.71-0.94P《0.0001
與基線相比，皮層灰質容量平均百分比下降（%）12個月-0.16-1.00P《0.0001
24個月-0.44-1.11P《0.0001
與基線相比，丘腦容量平均百分比下降（%）12個月-1.12-1.72P《0.0001
24個月-1.40-1.85P=0.0004
SDMT評分有臨牀意義改善的患者比例12個月35.6 %27.9 %P=0.0302
關於熱珀西亞®（鹽酸奧扎莫德膠囊）
熱珀西亞是一種口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑，可高親和力結合S1P受體1和5（S1P1和S1P5）［14］。熱珀西亞可適度抑制淋巴細胞遷出，減少外周血中淋巴細胞數量［14］。熱珀西亞對多發性硬化發揮治療作用的機制尚不完全明確，可能與減少淋巴細胞向中樞神經系統的遷移相關［14］。
熱珀西亞是全球首 個同時獲批覆髮型多發性硬化和潰瘍性結腸炎這兩項適應症的S1P受體調節劑：美國食品藥品監督管理局（FDA）分別於2020年3月和2021年5月批准熱珀西亞用於治療成人復發型多發性硬化症和中度至重度活動性潰瘍性結腸炎成人患者；歐盟委員會（EC）則分別於2020年5月和2021年11月批准熱珀西亞用於治療由臨牀或影像學特徵定義的活動性復發緩解型多發性硬化症成人患者和對常規療法或生物製劑應答不足、失應答或不耐受的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎成人患者。
此外，針對熱珀西亞治療克羅恩病的臨牀研究也正在全球範圍內開展中。
注：熱珀西亞潰瘍性結腸炎和克羅恩病適應症尚未在中國獲批
關於百時美施貴寶中國
百時美施貴寶是一家以“研發並提供創新藥物，幫助患者戰勝嚴重疾病”為使命的全球性生物製藥公司。在中國，公司在肝炎和免疫腫瘤等領域處於行業領先地位，並致力於在免疫腫瘤、血液學、免疫學等領域引入突破性創新產品，引領科學，改變患者生命。
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新基與朱諾醫療是百時美施貴寶公司的全資子公司。在美國以外的部分市場，鑑於當地法律，新基和朱諾醫療分別被稱之為新基-- 一家百時美施貴寶的公司和朱諾醫療 -- 一家百時美施貴寶的公司。
［1］ 《多發性硬化診斷和治療中國專家共識（2018版）》，中國神經免疫學和神經病學雜誌2018年11月第25卷第6期 Chin J Neuroimmunol & Neurol 2018，Vol.25，No.6，387:394
［2］ National Multiple Sclerosis Society. Definition of MS.
［3］ National Multiple Sclerosis Society. What is Myelin？
［4］ National Multiple Sclerosis Society. MS Symptoms.
［5］ MS Atlas Report 2013.
［7］ Sumowski JF， et al. Neurology. 2018;90:278-288
［8］ Campbell J， et al. Postgrad Med J. 2017;93（1097）：143-147.
［9］ Deloire， et al. Multiple Sclerosis 2010;16:581–587.
［10］ Sormani MP， et al. Mult Scler. 2017 Apr;23（5）：656-664.
［11］ Pitteri M， et al. Mult Scler. 2017;23（6）：848-854.
［12］ Comi， G， Kappos， L， Selmaj， KW， et at. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis （SUNBEAM）： a multicenter， randomized， minimum 12-month， phase 3 trial. The Lancet： Neurology. DOI： 10.1016/S1474-4422（19）30239-X.
［13］ Cohen， JA， Comi， G， Selmaj， KW， et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis （RADIANCE）： a multicenter， randomized， 24-month， phase 3 trial. The Lancet： Neurology. DOI： 10.1016/S1474-4422（19）30238-8.
［14］ ZEPOSIA （ozanimod） capsules for oral use. Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Corporation. Full prescribing information. 3/2020.
［15］ National Multiple Sclerosis Society. What Causes MS？
［16］ National Multiple Sclerosis Society. Types of MS. （文章來源：環球新聞網）
