中醫認為類風濕性關節炎多由風寒濕邪氣乘虛侵入人體，或素有藴熱，風寒濕鬱久化熱，留滯經絡，閉塞不通而成，若日久不愈，肝腎虧損，筋骨失於濡養，以致關節畸形僵硬。目前西醫認為類風濕性關節炎病因主要有以下幾方面：
一、環境因素
一般來説，受涼、潮濕、勞累、精神創傷、營養不良、外傷等，常為本病的誘發因素。有關醫院曾對100例類風濕性關節炎患者進行統計，以寒冷（42%）和潮濕（27%）誘發者佔絕大多數，此外，尚有感染（10%）和外傷（8%）及無明顯誘因可查者（13%）。
二、細菌因素
類風濕性關節炎更依戀女性
有關報告提到過的病原體種類甚多，如類白喉桿菌、梭狀芽孢桿菌、支原體（一種介於細菌與病毒之間的微生物）和風疹病毒等，尤其是豬支原體感染後所發生的關節炎與人的類風濕性關節炎極為相似。但這些微生物都不能經常地被培養出來或被移植。用抗生素或手術清除感染病灶，對類風濕性關節炎的症狀和病程無直接影響。有人曾將病人的白細胞、淋巴細胞或血漿輸入健康志願者身上，並未引起類似的疾玻近年來有人認為類風濕性關節炎可能與EB病毒有關。至今，感染因素仍受到不少學者的重視。
三、內分泌因素
因為類風濕性關節炎多發生於女性，懷孕期間關節炎症狀常減輕，應用腎上腺皮質激素能抑制本病等，認為內分泌因素和類風濕性關節炎似有一定關係。但根據研究，病人的腎上腺結構及其他內分泌功能多屬正常。
四、遺傳因素
類風濕性關節炎在某些家族中發病率較高，在人羣調查中，發現人類白細胞抗原（HLA）-DR 4 與RF陽性患者有關。HLA研究發現DW 4 與RA的發病有關，患者中70%HLA-DW 4 陽性，患者具有該點的易感基因，因此遺傳可能在發病中起重要作用。
五、免疫因素
有專家認為類風濕性關節炎起病為先有感染原（細菌、病毒、支原體等）侵入關節腔，以病原體作為抗原刺激滑膜或局部引流淋巴結中的漿細胞，可以產生特異性免疫球蛋白G抗體。抗原抗體複合物形成後，抗體即轉變為異體，再刺激漿細胞就會產生新的抗體，這就是類風濕因子。
類風濕因子和免疫球蛋白結合成免疫複合物，這種物質能激活身體內的另一部門——補體系統，釋放出炎症介質如組織胺，引起關節滑膜和關節腔內炎症，從而促發中性粒細胞、巨噬細胞和滑膜細胞的吞噬作用。這些吞噬免疫複合物的細胞稱為類風濕細胞。為了消除這種免疫複合物，類風濕細胞自我破裂，釋放出大量的酶，這些酶叫做溶酶體酶，其中就包括多種酸性水解酶，它們專門破壞滑膜、關節囊、軟骨和軟骨下骨的基質，造成關節的局部破壞。
