近日，安進公司、日本武田藥品工業株式會社和千年製藥公司發表共同宣告，表示基於安全原因，將暫停二磷酸莫替沙尼(Motesanibdiphosphate，AMG706)治療非小細胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期臨床試驗。
聯想到今年上半年，阿斯利康公司同樣也基於安全理由而中止了同類藥物塞地蘭尼(cediranib,AZD2171，商品名為Recentin)治療NSCLCⅢ期臨床試驗一事，人們心中不禁會升起一絲疑問：這兩者之間會存在什麼聯絡嗎?這類抗癌新藥也存在安全隱患嗎?
抗血管生成：肺癌治療的新策略
在美國，肺癌是致死人數最多的一種癌症。據美國癌症研究所統計，每年因肺癌致死的美國人估計有161，000名左右，每年新診斷肺癌病人約為215，000例。非小細胞肺癌是肺癌中最常見的型別。研究和開發安全、有效的肺癌治療藥物，是全球醫藥領域亟待解決的任務之一。
目前已知，血管生成是腫瘤生長、侵襲和轉移的基礎，血管內皮生長因子(VEGF)及血管內皮生長因子受體(VEGFR)在腫瘤血管生成過程中發揮著重要作用。以VEGF和VEGFR為靶點開發的新一代抗癌藥物，能夠有效抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤的營養來源和遷移通道，已經成為近年來包括肺癌在內的多種癌症治療的新策略。
莫替沙尼是安進公司、日本武田藥品工業株式會社和千年製藥公司共同研發的一種口服血管生成抑制劑，它和阿斯利康研製的塞地蘭尼一樣，均能夠通過抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3來阻礙腫瘤新生血管生成;除此之外，上述兩種藥物還能通過阻斷血小板衍化生長因子受體(PDGFR)和幹細胞因子受體(c-kit)訊號而發揮直接抗腫瘤作用。正因如此，莫替沙尼和塞地蘭尼一直備受人們關注。
莫替沙尼Ⅲ期試驗遭暫停
在一項名為MONET1的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床試驗中，研究人員評價了晚期NSCLC患者在紫杉醇和卡鉑一線治療的基礎上聯用或不聯用莫替沙尼的有效性和安全性。至本項試驗暫停時，已經有1100名晚期NSCLC(包括鱗癌和非鱗癌)患者被納入研究，而原計劃將總共招募1240名受試者。
本項試驗的獨立資料監測委員會對600名受試者的資料進行了初步分析，結果發現，與安慰劑組相比，莫替沙尼治療組早期死亡率更高;此外，研究還發現，鱗癌患者經莫替沙尼治療後，其咯血發生率明顯高於未應用莫替沙尼治療的鱗癌患者。據此，委員會建議立即在鱗癌患者中停用莫替沙尼。不過，委員會並沒有提議大約佔受試者人數2/3的非鱗癌患者同時也停用莫替沙尼。委員會表示，他們將在3個月內收集更多的臨床資料，以便對莫替沙尼的安全性和有效性作更全面的判斷。
“這一訊息令人失望”
安進公司是目前世界上銷售額最大的生物技術公司，在過去7年中，該公司在抗癌藥研發領域中取得了長足進步，目前有8種抗癌新藥處於後期臨床試驗階段，而處於研發早期的新藥品種數目則更多。
“這一訊息令人失望。”紐約雷曼兄弟公司的分析師ChristopherJames認為，莫替沙尼本來有望和安進公司另一種新藥denosumab一起成為該公司在抗癌治療領域未來幾年中發展的驅動器。莫替沙尼除了用於治療NSCLC之外，安進公司還準備將其適應症擴大到晚期乳腺癌的治療;而denosumab則可用於預防老年骨質疏鬆患者的骨折，以及預防其他部位癌症的骨轉移。據悉，安進公司計劃在2008年年底或2009年將上述兩種藥物推向美國、歐洲和其他地區市場。不過，“我們相信，由於安進公司的新藥儲備非常豐富，因此它在未來幾年中的收入情況不會因此項試驗暫停而受到太大影響。”
據安進公司首席財務官RobertBradway介紹，MONET1試驗是該公司在2009～2010年間期望獲得關鍵臨床資料的三大重要臨床試驗之一，而莫替沙尼同時也是安進公司與日本最大製藥公司武田公司合作研發計劃中的一部分。#p#分頁標題#e#
武田公司發言人表示：“我們將深入分析試驗資料，同時與委員會作進一步磋商，以便最終決定是否繼續或終止研發工作。”
安進公司新藥研發部執行副主席RogerPerlmutter博士評論說：“雖然我們對此結果非常失望，但我們也應該注意到，我們的試驗資料與某些同類藥物的資料是一致的，這也許說明這些不良反應屬於這一類藥物的類反應。”
同類藥物的類似遭遇
在由加拿大國家癌症研究所臨床試驗組(NCIC-CTG)組織的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(BR24)中，研究人員評價了Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者在一線化療藥物(紫杉醇和卡鉑)治療的基礎上，聯用或不聯用塞地蘭尼(30mg)的有效性和安全性。
該試驗資料安全監測委員會對已完成的Ⅱ期試驗資料進行分析後發現，儘管塞地蘭尼具有一定的臨床治療效果，但此藥在試驗中的嚴重不良事件發生率較高，其危險性要超過可能帶來的益處，因而無法達到研究人員預先設立的試驗標準。2008年2月，NCIC-CTG和阿斯利康公司宣佈，不再開展塞地蘭尼治療NSCLC的Ⅲ期臨床試驗。
除此之外，我們還可以找到一些類似的例子。例如，基因泰克公司生產的抗-VEGF藥物貝伐單抗(Avastin)在治療NSCLC(鱗癌)患者時也曾出現過嚴重的咯血;Onyx製藥公司和拜耳公司共同研製的索拉非尼(多吉美)雖然作用機制與莫替沙尼、塞地蘭尼和貝伐單抗不同，但同樣也具有抑制VEGF和PDGF受體的作用，此藥在治療NSCLC(鱗癌)患者時可能導致較高的死亡率。上述例子不禁讓人猜測，這些不良事件之間是否存在某些聯絡呢?是不是這類藥物存在共同的類反應呢?不過，目前未沒有足夠的臨床證據加以證明。
希望在前頭
由於癌症疾病的特殊性，目前市面上真正有效而又安全的抗癌藥物還不多見。正因如此，從患者到臨床醫生和藥監部門對抗癌新藥的安全性問題都是持較為寬容的態度，也願意為臨床療效的提高承擔更大的安全風險。因此，對於血管生成抑制劑等新型抗癌藥物的研發，我們一方面應該更加深入地探討各種不良反應之間的聯絡，瞭解其發生機制，找出避免或降低不良反應發生的辦法;另一方面，我們也不必因為臨床試驗的暫時挫折而完全放棄希望，因為已經有許多例項證明，在研抗癌新藥在治療一種癌症時療效不佳或安全性較差，但在治療其他型別癌症時卻可能有不錯的表現。
