1、疾病名稱與疾病分類不同
口蹄疫(AphthaeEpizootic)，在《國際疾病分類》(ICD)中，列爲ICD-10B08.802。
手足口病(Handfootmouthdisease)，在《國際疾病分類》(ICD)中，列爲ICD-9074.3和ICD-10B08.401。
2、病原體不同
口蹄疫的病原體爲口蹄疫病毒，屬人畜共患病原體。
手足口病是由數種腸道病毒感染所致，各地流行中常見病原是柯薩奇病毒A組16型(即CoxAl6)等。
3、傳染源不同
口蹄疫病毒只引起偶蹄類動物如牛、羊、豬、鹿、駱駝等發生，成爲人患口蹄疫的傳染源。只有先出現獸疫，纔有可能使人患病。
手足口病的傳染源是患者和隱性感染者，屬於人類疾病。
4、傳播途徑不同
口蹄疫是通過接觸病畜口腔、蹄冠部的潰瘍爛瘢，經皮膚黏膜感染的;偶爾也有食用了病毒污染而又未加熱(巴氏消毒)的奶感染的。因此，人患口蹄疫是極爲散在發生的。
手足口病是由於接觸病人，通過日常生活用品、食具、玩具的污染經口感染的，也可通過呼吸道傳播。因此，可出現不同規模的流行。
5、發病人羣不同
人患口蹄疫決定於與病畜的接觸，發病人羣的年齡廣泛;
手足口病主要是幼兒和兒童傳染病，3歲以下患兒佔絕大多數。
6、症狀體徵不同
口蹄疫、手足口病雖患病部位均在口腔、手指間、足趾端，有相似之處，但症狀體徵各有不同。口蹄疫起病後主要表現爲發熱等全身中毒症狀和局部皰疹損害兩大特徵。
手足口病大多無發熱或低熱，僅有呼吸道感染和口腔黏膜皰疹及手指、足部、臀部、膝部丘疹。
7、診斷依據不同
口蹄疫需先有當地牲畜口蹄疫發生或流行，並有與病畜接觸機會，或飲用病畜污染而未加熱的奶等感染關係。
手足口病，患兒傳染性明顯，呈流行性傳播，且臨牀表現有區別。口蹄疫、手足口病都可在臨牀基礎上診斷，必要時分離病毒做出病原學確診。
