司馬睿做得最聰明也最愚蠢的一件事情是任用了王導。司馬睿即位後，因爲在皇族中聲望不夠，勢力單薄，所以得不到南北士族的支持，皇位不穩。但是，他重用了王導。王導運用策略，使南方士族支持司馬睿，使北方南遷的士族也決意擁護司馬睿，穩定了東晉政權，維持了偏安局面。司馬睿十分感激王導，任他爲宰相，執掌朝政。
時人謂之“王與馬，共天下”。司馬睿完全信任王導，叫他“仲父”，把他比作自己的“蕭何”，司馬睿也知王導爲蕭何，卻不知“成也蕭何敗蕭何”，實在是令人惋惜。
在司馬睿當政的時期，王氏家族出過八位皇后，可見晉朝外戚專權的程度，大權旁落，使得王氏家族牢牢控制着長江中游，朝廷內外的大臣、豪傑多被籠罩在王氏的權力之下。一時間，一抹灰色的雲朵逐漸籠罩在晉朝的天空之上，司馬氏家族的統治受到了威脅。
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大權旁落引起司馬睿極大的不滿，他引用劉隗、刁協、戴淵等爲心腹，試圖壓制王氏權勢，王導爲保全王氏家族利益，暗助王敦，導致司馬睿一敗塗地。無奈之下，司馬睿“脫戎衣，著朝服”對王氏兄弟低聲下氣，但是王氏兄弟並不買賬，反而日益猖狂。晚年的司馬睿，明明自己穩坐寶座，卻如同囚徒一樣被“軟禁”在皇宮之中任人擺佈。
他在惱怒中患上了憂鬱症，越病越重。有一個大臣叫荀組對他忠心不二，司馬睿最後一次掙扎，任命他爲太尉兼太子太保，希望能發出一絲光亮。
沒想到荀組不久就病死。司馬睿就此放棄了所有的幻想，322年，也就是建康城破的半年多後，司馬睿帶着無窮的憤恨和幽怨撒手人寰，終年47歲。
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