公元前63年，羅馬再派兵攻打塞琉古帝國，塞琉古帝國終於不敵羅馬的強勢進攻敗下陣來。自此世間再無塞琉古帝國，這個國家正式滅亡。實際上，在正式的滅亡之戰發生之前，塞琉古帝國便已經承受了古羅馬的多次進攻。彼時的古羅馬馬正屬於強勢時期，而塞琉古帝國由於未能提升自身實力，軍事實力上更是比古羅馬相差很多，因此不得已敗下陣來。
一、賽琉古帝國不堪重負
在多個國家迅速崛起的時代，要想使國家自身實力得到更快的發展，最直接，也是受歡迎的方式就是進行對外擴張。塞琉古帝國曾經憑藉着對外擴張獲得了很多的疆域和領土，但是可惜的是其在對外擴張的過程中也樹敵無數。由於在對外擴張的同時沒能發展好內部的經濟，導致塞琉古帝國的軍事實力遠遠不如它持續膨脹的野心，以至於在國家存續的後期，塞琉古帝國一直在被攻擊。
前192年到前168年，塞琉古帝國在陸地和海上都與多個國家持續發生戰爭，其內部分裂更是嚴重。曾屬於賽琉古帝國的多個地區宣佈紛紛獨立，其勢力已經大不如前。到公元前83年，塞琉古帝國的內戰已經持續了很長的時間，彼時的它正面臨着內憂外患的窘境。
二、羅馬迅速崛起。
由於內部分裂，導致塞琉古帝國沒有辦法統一國內勢力對抗外部侵略。那時的帕提亞帝國和羅馬都盯上了塞琉古帝國這塊肥肉，由於長期的戰爭耗費了國家大量的財政以及人力和物力，塞琉古帝國早已不堪戰爭重負。再加上當時的羅馬憑藉着對外擴張已經統治了其附近的許多地區，格局就此發生變化。
羅馬已經成爲了多個國家所屬的希臘世界當中獨一無二的主宰者，塞琉古帝國在這場競爭中正式宣告失敗。公元前69年，羅馬開始了對塞琉古帝國的大規模的侵略，戰爭持續了六年之久，公元前63年，塞琉古帝國正式滅亡。羅馬成了新的霸主，可惜羅馬並不吸取前車之鑑，羅馬最殘暴的君主尼祿在喪失民心之後導致羅馬被滅。
