“軀體+認知”雙重保護，助力我國多發性硬化治療目標向NEDA-4邁進
熱珀西亞是一種新型鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑，高親和力選擇性地與S1P受體亞型1和5（S1P1和S1P5）結合
兩項復發型多發性硬化領域大型陽性藥物對照III期研究證實，熱珀西亞可顯著降低疾病復發和MRI病竈數；同時，還可有效減少患者腦容量丟失，改善患者認知功能
熱珀西亞在中國正式投入臨牀應用，將助力推動中國多發性硬化治療目標由NEDA-3向更高層次NEDA-4進發
上海2023年4月12日 /美通社/ -- 百時美施貴寶中國今日宣佈，新型選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑熱珀西亞®（鹽酸奧扎莫德膠囊）在中國上市，用於治療成人復發型多發性硬化，包括臨牀孤立綜合徵、復發-緩解型多發性硬化和活動性繼發進展型多發性硬化。兩項大型陽性藥物對照III期研究證實，熱珀西亞可顯著降低疾病復發和 MRI病竈數的同時，還可有效減少患者腦容量丟失，改善患者認知功能，帶來“軀體+認知”雙重保護，有望推動我國多發性硬化治療向更高目標進發。
多發性硬化是一種以中樞神經系統炎性脫髓鞘病變爲主要特點的免疫介導性疾病［1］，患者的免疫系統會“錯誤”攻擊和破壞保護中樞神經纖維的髓鞘，導致如肌無力、感官異常、視力下降等廣泛且多樣的軀體症狀［2］，疾病負擔極其沉重。正因爲如此，既往針對多發性硬化的治療多聚焦在軀體功能的保護上，以減少復發、減少新發病竈數和延緩殘疾進展爲主要治療目標，即所謂的無疾病活動證據-3（NEDA-3）。
但隨着對疾病認識的不斷深入，近年來有研究發現，除軀體症狀外，多發性硬化還可導致患者出現認知功能障礙。有數據顯示，40%-70%的多發性硬化患者存在認知功能障礙［3］，且認知水平的下降可在多發性硬化早期、甚至在運動症狀出現之前就已發生［4］。認知功能障礙可極大影響患者的生活質量和就業率［5］，而且與遠期殘疾進展也存在顯著相關性。一項縱向前瞻性研究表明［6］，多發性硬化患者早期認知功能評分越低，殘疾進展越快。
“認知功能障礙會讓簡單的運算和表達變得困難，這會給許多正處於人生黃金期的多發性硬化患者帶來巨大影響，也會對家庭和社會造成巨大損失。”上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科主任、中國醫藥生物技術協會神經修復與再生分會主任委員、中國醫師協會神經內科醫師分會神經免疫學組組長管陽太教授表示，“雖然近年來我國也開始關注這一問題，但受限於既往治療觀念和診療方案，認知功能障礙依然處於‘被低估‘的狀態，不論是前期評估還是後期治療，都存在着較大的未被滿足的需求。”
認知功能障礙之所以產生，腦萎縮、尤其是灰質萎縮是關鍵決定因素［7］，［8］。基於此，針對熱珀西亞的兩項大型陽性藥物對照III期臨牀研究（SUNBEAM研究和RADIANCE研究）加入了“全腦容量丟失”、“皮層灰質容量丟失”和“丘腦容量丟失”的評估作爲研究預設終點（次要終點和探索性終點）［9］，［10］，證據級別更高。這也使得熱珀西亞成爲首 個在大規模III期臨牀研究中“全面評估腦容量丟失”的多發性硬化DMT藥物。
研究結果證實［9］，［10］，與重組人干擾素β-1a相比，持續接受熱珀西亞治療12個月與24個月時均可帶來多維度的臨牀獲益，包括：年複發率（ARR）顯著降低、MRI病竈數顯著減少、以及腦容量（包括全腦容量、皮層灰質容量和丘腦容量）丟失的顯著減少。此外，接受熱珀西亞治療12個月，更多患者（35.6%，對照組27.9%）的符號數字模式測試（SDMT）出現具有臨牀意義的改善（SDMT評分增加≥4分）。兩項研究中，熱珀西亞整體安全性和耐受性良好［11］。（具體數據可參見文末“關於SUNBEAM和RADIANCE研究”部分）
管陽太教授表示：“很高興看到奧扎莫德投入臨牀使用。它給醫生帶來新的治療方案和信心，讓我們有機會把中國多發性硬化治療目標提升到NEDA-4這一全新高度，即在NEDA-3的基礎上進一步延緩患者腦萎縮，帶給患者更全面的獲益。”
熱珀西亞良好的療效和安全性與其作用機制密切相關。作爲一種全新分子設計的S1P受體調節劑，熱珀西亞可高選擇性地與S1P受體亞型1（S1P1）和亞型5（S1P5）結合，適度抑制淋巴細胞遷出；更多入腦，可直接作用於中樞進行抗炎和神經保護。此外，藥物代謝平穩、途徑廣泛，因此無需首劑心臟監測（重大心血管疾病患者除外）和基因檢測，便於啓動治療。
百時美施貴寶副總裁、中國及亞洲區域市場總經理、中國區總裁陳思淵女士表示：“熱珀西亞是百時美施貴寶中國在自身免疫疾病領域的起點，但我更期待它能成爲多發性硬化患者重回美好人生的轉折點，通過‘軀體+認知’雙重保護爲他們的健康保駕護航。只有爲患者所用，創新才真正創造價值。因此，百時美施貴寶將與政府、支付方和行業夥伴緊密攜手、通力合作，通過創新模式和多元舉措來提升藥物可及性，爲我國的多發性硬化患者締造健康福祉，踐行‘中國2030戰略‘這一長期承諾。”
［1］ 《多發性硬化診斷和治療中國專家共識（2018版）》，中國神經免疫學和神經病學雜誌2018年11月第25卷第6期 Chin J Neuroimmunol & Neurol 2018，Vol.25，No.6，387:394
［2］ MS Australia. Understanding Multiple Sclerosis. 2020.
［3］ Manca R， et al. J Neurol Sci. 2018;388:115-127.
［4］ Sumowski JF， et al. Neurology. 2018;90:278-288
［5］ Campbell J， et al. Postgrad Med J. 2017;93（1097）：143-147.
［6］ Deloire， et al. Multiple Sclerosis 2010;16:581–587.
［7］ Sormani MP， et al. Mult Scler. 2017 Apr;23（5）：656-664.
［8］ Pitteri M， et al. Mult Scler. 2017;23（6）：848-854.
［9］ Comi， G， Kappos， L， Selmaj， KW， et at. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis （SUNBEAM）： a multicenter， randomized， minimum 12-month， phase 3 trial. The Lancet： Neurology. DOI： 10.1016/S1474-4422（19）30239-X.
［10］ Cohen， JA， Comi， G， Selmaj， KW， et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis （RADIANCE）： a multicenter， randomized， 24-month， phase 3 trial. The Lancet： Neurology. DOI： 10.1016/S1474-4422（19）30238-8.
［11］ ZEPOSIA （ozanimod） capsules for oral use. Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Corporation. Full prescribing information. 3/2020.
本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。
關於多發性硬化
多發性硬化是一種以中樞神經系統炎性脫髓鞘病變爲主要特點的免疫介導性疾病，其病因尚不明確，可能與遺傳、環境、病毒感染等多種因素相關［1］。髓鞘損傷會干擾大腦與身體其他部位之間的通信，最終導致神經退行性損害，這一過程目前尚不可逆［12］。
復發型多發性硬化症包括臨牀孤立綜合徵、復發-緩解型疾病和活動性繼發進展型疾病［13］。其中，復發-緩解型疾病是診斷時最常見的類型，80%-85%的患者初診時被診斷爲復發-緩解型疾病，其表現爲明顯的復發和緩解過程，每次發作後均基本恢復，不留或僅留下輕微後遺症［1］。約10%-15%的患者被診斷爲進展型疾病［13］。
關於SUNBEAM和RADIANCE研究
SUNBEAM研究和RADIANCE研究均爲全球多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照的III期臨牀研究，旨在評估奧扎莫德兩種口服劑量（0.92mg和0.46mg，每日一次）與干擾素β-1a相比，治療成人復發型多發性硬化患者的療效和安全性。前者共納入1346例患者，爲期12個月；後者共納入1320例患者，爲期24個月。
關於熱珀西亞®（鹽酸奧扎莫德膠囊）
熱珀西亞是一種口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑，可高親和力結合S1P受體1和5（S1P1和S1P5）［11］。熱珀西亞可適度抑制淋巴細胞遷出，減少外周血中淋巴細胞數量［11］。熱珀西亞對多發性硬化發揮治療作用的機制尚不完全明確，可能與減少淋巴細胞向中樞神經系統的遷移相關［11］。
熱珀西亞是全球首 個同時獲批覆髮型多發性硬化和潰瘍性結腸炎這兩項適應症的S1P受體調節劑：美國食品藥品監督管理局（FDA）分別於2020年3月和2021年5月批准熱珀西亞用於治療成人復發型多發性硬化症和中度至重度活動性潰瘍性結腸炎成人患者；歐盟委員會（EC）則分別於2020年5月和2021年11月批准熱珀西亞用於治療由臨牀或影像學特徵定義的活動性復發緩解型多發性硬化症成人患者和對常規療法或生物製劑應答不足、失應答或不耐受的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎成人患者。
此外，針對熱珀西亞治療克羅恩病的臨牀研究也正在全球範圍內開展中。
注：熱珀西亞潰瘍性結腸炎和克羅恩病適應症尚未在中國獲批
［12］ National Multiple Sclerosis Society. What Causes MS？
［13］ National Multiple Sclerosis Society. Types of MS. （文章來源：百時美施貴寶）
