胰腺導管腺癌（PDAC）是一種高度致命的惡性腫瘤，較早發生全身轉移，預後較差，治療方案極其有限。而且胰腺癌對大多數治療方法具有耐藥性，5年相對生存率低於10%。因此，人們目前迫切需要尋找胰腺癌治療的新靶點。
天津醫科大學腫瘤醫院院長郝繼輝教授團隊受深海魚爲適應深海乏氧微環境而發生的多配體聚糖結合蛋白（SDCBP）表達水平顯著上調現象的啓發，鑑定出新靶點SDCBP會促進胰腺癌進展，進而從美國食品藥品監督管理局（FDA）批准藥物庫中篩選出吡啶硫酮鋅（ZnPT），發現ZnPT可以顯著抑制胰腺癌SDCBP表達。未來靶向SDCBP的治療方案可能成爲針對胰腺癌較有前景的一種治療策略。相關研究論文日前發表在國際期刊《胃腸病》上。
SDCBP與胰腺癌的轉移顯著相關
近20年來，郝繼輝團隊一直針對胰腺癌乏氧微環境進行探索，揭示了其中的部分關鍵調控機理，發現乏氧環境會上調乏氧誘導因子HIF-1，從而激活胰腺癌細胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關鍵分子的轉錄表達，進而影響胰腺癌細胞凋亡、侵襲轉移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學行爲，最終促進胰腺癌進展。
此次該團隊在對跨學科文獻的學習中發現，深海比目魚爲適應深海乏氧微環境，其身體各臟器的SDCBP的表達水平顯著上調。
“這一結果給我們帶來深深的啓發，使得我們將腫瘤、腫瘤乏氧微環境與深海魚、深海乏氧微環境進行類比。”論文第一作者、天津醫科大學腫瘤醫院劉靜副教授介紹，腫瘤細胞也恰似深海乏氧微環境中生存的魚類，爲了增殖、侵襲、轉移而上調相關基因的表達來維持生存。
通過對天津醫科大學腫瘤醫院胰腺腫瘤中心多例胰腺癌原位及轉移竈樣本進行單細胞測序，該團隊鑑定出SDCBP與胰腺癌的轉移行爲顯著相關。該中心的回顧性臨牀隊列研究表明，高SDCBP組的胰腺癌病人中位總生存期和無復發生存期顯著短於低SDCBP組。體外和體內研究表明SDCBP可以顯著促進胰腺癌增殖和轉移。此外，類器官、PDX等模型證明靶向SDCBP的治療方案可顯著抑制胰腺癌進展，降低腫瘤負荷。
“此次研究中，我們應用了類器官、人源性腫瘤組織異種移植模型、原代細胞系等在人體外高度模擬胰腺癌的生長環境，從而在高度接近人體真實腫瘤微環境的狀態下開展研究。”劉靜表示。
探索新靶點的作用機制
爲什麼SDCBP的表達高低會對胰腺癌產生影響？該團隊進一步對SDCBP的作用機制展開探索。
SDCBP主要有PDZ1和PDZ2兩個功能結構域，文獻報道SDCBP大多是通過自身的PDZ結構域和其他蛋白結合來發揮功能。由於SDCBP主要通過與蛋白結合發揮對下游分子的調控作用，該團隊通過質譜檢測、測序及信號通路富集發現，SDCBP的下游分子可能是Yes相關蛋白1（YAP1），並通過一系列的實驗發現SDCBP對YAP1的表達具有顯著正向調控作用。
“YAP1是Hippo信號通路下游的一種轉錄共刺激因子，即YAP1可以進入細胞核中與許多轉錄因子結合，幫助轉錄因子對下游蛋白的表達進行調控。”劉靜介紹，也就是說，YAP1的表達對胰腺導管腺癌的形成和發展發揮了重要作用。
細胞中蛋白的降解主要包括泛素—蛋白酶體途經和溶酶體途經兩種方式。該團隊研究發現，SDCBP可以抑制YAP1在細胞內通過泛素—蛋白酶體途徑進行降解，從而增加YAP1在細胞中的表達。
針對SDCBP在促進胰腺癌增殖以及侵襲遷移方面的功能，該團隊利用天津醫科大學及南開大學的藥物篩選平臺，從1400餘種FDA批准藥物庫中篩選出對SDCBP表達具有顯著抑制作用的ZnPT，並在小鼠體內初步驗證了該藥物的安全性。
“我們藉助團隊類器官平臺及人源性腫瘤組織異種移植模型驗證了ZnPT對胰腺癌具有顯著治療作用。加入ZnPT治療後，小鼠胰腺癌增殖及肝轉移顯著被抑制，生存期顯著延長。”劉靜介紹。（記者 陳 曦 通訊員 朱 芸）
