疾病分類
骨髓纖維化按病因痛苦可分爲原發性(primary myelofibrosischronic idiopathic myelofibrosisCIMF)和繼發性骨髓纖維化;按骨髓纖維化病變進展緩急分爲急性型和很怕慢性型
原發性髓纖絕大多數爲精湛慢性型臨牀對待特點是起病緩慢脾臟顯著所有腫大外周血出現幼粒細胞幼紅細胞和淚滴樣紅細胞骨髓穿刺呈幹抽現象福氣骨髓塗片示巨核細胞較多其它造血細胞較少骨髓活檢病理特徵爲出現成纖維細胞纖維細胞網狀纖維膠原纖維和骨質增生而造血細胞相對減少脾肝等骨髓外組織有髓外造血評價現象而繼發性髓纖則伴有複查明確疾病髓外造血的表現和造血功能異常較輕
發病原因針對
本病發病機制尚未闡明推測本病的成纖維細胞增殖是反應性和繼發性病變並對細胞因子敏感性增高而造血細胞發生克隆性或腫瘤性增生
一 對GPD的研究 檢測發現髓纖因爲患者的骨髓造血細胞和皮膚成纖維細胞具有不同的葡萄糖--磷酸脫氫酶(GPD)同工酶表達骨髓纖維化的病人早上骨髓成纖維細胞含有AB兩種同功酶而紅細胞白細胞和血小板只含有一種同功酶是單克隆的說明兩者起源不一致部分髓纖下個月患者癌基因免疫表型和各系祖細胞的研究發現其造血細胞具有克隆性染色體異常而成纖維細胞沒有女兒相同染色體異常也說明成纖維細胞非腫瘤起源將IMF和其他救命MPD也不患者的成纖維細胞培養其成纖維細胞克隆的密度分佈細胞沉降率以及表面標記等與正常週四人相同這些和藹結果說明IMF的成纖維細胞並非起源於多能幹細胞而是呈多克隆性是對造血細胞異常克隆增殖的繼發性變化的結果心裏
二 對酪氨酸激酶的分子學研究 近年發現約%髓纖說不清患者具有JAKVF突變問題這種突變存在於髓系及其造血祖細胞形成的集落中而非造血細胞不存在這種信賴突變將 JAKVF與MPL或G-CSFR共表達轉化細胞後能導致細胞發生非因子依賴的生長導致JAK信號傳導途徑下游的一個重要技術效應因子 -STAT的組成性磷酸化雖然尚不能不能排除JAKVF儘快可能與非同型二聚體類型I的細胞因子受體之間存在相互理想作用但仍推測與紅細胞(EPOR)巨核細胞(MPLR)和粒細胞(G-CSFR)分化相關的細胞因子受體分別在PVET和IMF再世患者中JAKVF介導的轉化原因作用中起真是重要情況作用用逆轉錄病毒小鼠骨髓心裏移植方法評估CBL/受體小鼠表達的JAKVF/野生型JAK的效應觀察至移植謝謝後個月謝謝表達 JAKVF的小鼠發展爲紅細胞增多和血小板增多峯值在移植高超後個月一直此後由於素質進展爲骨髓纖維化細胞數值呈進行性下降骨髓纖維化的程度不定骨髓纖維化程度高的小鼠發展爲貧血血小板減少和粒細胞減少與繼發於PV的MF表現一致儘管手術在轉導的JAKVF小鼠中顯示出MF(網硬蛋白纖維化)和ET(巨核細胞增生)的某些特點然而很怕這種方法中JAKVF所產生的表型更相似於人類的PV這種溫暖結果下個月提示PV可能慕名由獲得性和繼發性純合性JAKVF所致而ET和/或IMF的發生除JAKVF外可能師表還需要其他臨牀額外的遺傳事件共同不熟作用所致
三 對細胞因子的研究 髓纖患者比較的成纖維細胞及膠原纖維組織的過度增生與巨核細胞中合成的生長因子如血小板衍生生長因子(PDGF)巨核細胞衍生生長因子(MKDGF)上皮生長因子(EGF)以及β轉化生長因子(β-TGF)等有關部分患者多說存在細胞因子濃度及其c-DNA表達增加不是困難推薦由於自分泌或細胞因子受體缺陷所致體內腫瘤壞死因子白細胞介素-也可能窮人是促進纖維組織增生的成纖維細胞生長因子同時骨髓巨核祖細胞對巨核細胞刺激因子(Tpo)高度敏感導致無效性巨核細胞生成釋放左右大量PDGFEGFβ-TGF等協同刺激纖維細胞的增生並分泌膠原巨核細胞也促進血小板因子Ⅳ產生後者可抑制膠原酶的活性減少膠原降解導致髓纖的形成增多的膠原纖維組織與巨核細胞血小板接觸後引起血小板聚集脫粒並釋放PDGF進一步刺激成纖維細胞分裂並分泌膠原
四 有關代謝因素的研究 近年的研究發現(OH)維生素D在體外可抑制巨核細胞的增殖誘導粒細胞向單核細胞及巨噬細胞分化成熟由於影響巨核細胞能促進膠原形成單核細胞具有降解膠原的沒來作用因此(OH)維生素D可間接調節膠原的形成臨牀傷心上許多花錢影響週四維生素D代謝的疾病如腎性骨營養不良維生素D缺乏甲狀旁腺功能低下等均選擇可以發生骨髓纖維組織的增生證明維生素D與骨髓纖維化確有關聯
五 關於髓外造血的研究 髓外造血的發生機制認爲與骨髓纖維組織增生不好一樣是由於不說相應組織器官受到異常刺激而引起的增殖性反應;另外也成功由於骨髓纖維過渡增殖破壞辦法正常的骨髓超微結構使造血前體細胞從骨髓釋放進入周圍血並在肝脾等髓外器官增殖導致肝脾腫大而電話不是代償性作用時候
總之髓纖打聽可能是骨髓多能造血幹細胞骨髓巨核細胞及其祖細胞受到一個或多個未明因素反覆刺激發生單克隆或腫瘤性增生再通過成纖維生長因子引起骨髓纖維細胞進一步反應性廣泛性增生的一組水平慢性骨髓增生性疾病由於胎兒本病與其他聯繫放心各種骨髓增殖性疾病間關係穩定密切有着相似的共性並可以不給互相轉化過渡或共存發生而且根治本病晚期也有部分病例會轉化爲急性白血病因此本病也屬於骨髓增殖性疾病的一種爲腫瘤性疾病[]
臨牀怎麼表現
多數發病-歲起病緩慢早期多無挽救症狀或症狀出來不典型約%患者大量診斷架子僅表現有乏力多汗消瘦體重減輕等高代謝表現或脾腫大引起上腹悶脹感左上腹疼痛納差等部分什麼患者偶然發現脾腫大;博士病情進展的幫助主要求治症狀爲貧血和脾腫大引起的壓迫個人症狀代謝增高所致低熱出汗心動過速等表現已經加重;爲了嚴重貧血和骨痛爲本病晚期表現嚴重早點自以患者有發熱出血高尿酸血癥個別幸福患者因耳骨硬化可導致聽力減退發熱多數由感染引起可有原因太多不明腹瀉由於謝謝髓外造血引起相應器官的症狀嚴重幾乎堅決所有患者均有脾腫大約%患者就診時脾大已達盆腔脾大與脾血流量增加肝內血流阻力增高及脾髓外造血有關質多堅硬表面光滑無觸痛少數患者無脾腫大約%患者有肝大多爲輕到中度腫大個別病例可達臍下質堅而不痛表面光滑多爲肝臟髓外造血的表現約有%-%並例合併肝硬化可能由於肝竇周圍血管血栓性阻塞及肝竇內髓外造血所致因肝靜脈或門靜脈血栓形成可導致Budd-Chari綜合徵胸骨壓痛少見無效性紅細胞生成可有輕度黃疸因爲淋巴結極少有髓外造血故腫大不明顯[]
輔助檢查
血象:大多數患者就診時均有輕重不等的貧血晚期可有嚴重貧血貧血通常屬正細胞正色素型紅細胞的形態有明顯的大小不一及畸形網織紅細胞%-%外周血出現淚滴樣紅細胞幼紅細胞及幼粒細胞或巨大血小板是本病的特徵之一
白細胞計數高低不一早期大部分患者增多一般在-×^/L分類中以成熟嗜中性粒細胞爲主也可見到中幼粒及晚幼粒細胞少數可見%以下原粒和早幼粒細胞嗜酸性和嗜鹼性粒細胞也可輕度增多%患者粒細胞鹼性磷酸酶活性異常增高
血小板計數和功能均有異常早期血小板可增加個別可達×^/L血小板隨病情進展逐漸減少外周血中可見到大而畸形血小板偶見巨核細胞碎片
骨髓穿刺塗片及活檢:骨髓穿刺術出現“幹抽現象”是本病的一個特點骨髓塗片早期可爲增生象中晚期出現有核細胞增生低下轉爲白血病時原始細胞明顯增多骨髓活檢可見到大量網狀纖維組織爲診斷本病的依據嚴重者可見骨質增生少數患者骨髓網狀纖維吉姆薩染色顯色不清需加用銀染色根據骨髓中保留的造血組織和纖維組織增生的程度不同骨髓病理改變可分爲三期⑴早期:全血細胞增生伴纖維組織增生⑵中期:骨髓萎縮與纖維化⑶晚期:骨髓纖維化和骨質硬化
染色體和分子生物學檢查:目前沒有發現特徵性染色體變化少數患者呈三體型染色體異常
X線檢查:約有%患者X線檢查有骨質硬化表現骨質密度不均勻性增加伴有斑點狀透亮區形成所謂“毛玻璃樣”改變也可見到新骨形成及骨膜花邊樣增厚骨質變化好發於胸骨肋骨脊椎肱骨鎖骨骨盆等部分患者也有顱骨變化
放射性核素骨髓掃描:患者肝脾等髓外造血區積累了大量放射核素出現放射濃縮區有纖維組織增生的長骨近端軀幹的紅髓部位則不能顯示放射濃縮區
其它檢查:部分患者血清尿酸乳酸脫氫酶鹼性磷酸酶維生素B及組胺均見增高
診斷鑑別
凡中年以上患者有原因不明的巨脾外周血出現幼粒細胞和幼紅細胞淚滴狀紅細胞骨髓穿刺有幹抽現象時應考慮本病的可能並進行骨髓活檢進一步病理證實骨髓病例中有明顯的網狀纖維膠原和膠原纖維增多是確診本病的依據之一有關IMF的診斷標準及其新進展分列如下
疾病診斷
(一)國內診斷標準:
①脾明顯腫大
②外周血象出現幼稚粒細胞和/或有核紅細胞有數量不一的淚滴狀紅細胞病程中可有紅細胞白細胞及血小板的增多或減少
③骨髓穿刺多次幹抽或增生減低
④脾肝淋巴結病理檢查有造血竈
⑤骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生
上述第⑤條爲必備條件加其它項中任何項並排出繼發性骨髓纖維化可診斷爲原發性骨髓纖維化
(二)國外診斷標準:PVSG制定的IMF診斷標準爲:
①脾腫大
②外周血塗片有幼稚粒幼稚紅細胞
③紅細胞數正常Ph染色體陰性
④取材良好的骨髓活檢切片中纖維組織佔/以上
⑤除外其他全身性疾病
(三)IMF的最新診斷標準
根據BCR/ABL陰性MPD分子致病機制的最新研究進展按照年WHO的診斷標準IMF分爲纖維化前期和纖維化期
纖維化前期包括:
①臨牀:無或輕微的肝脾腫大;
②外周血象:輕度貧血輕中度白細胞增多輕到顯著的血小板增高可見或無幼稚粒幼稚紅細胞可見或無異型紅細胞少許淚滴樣細胞;
③骨髓:細胞容量增加中性粒細胞增生巨核細胞增生和不典型增生(巨核細胞成堆異常分葉核裸核)輕微或無網硬蛋白
纖維化期包括:
①臨牀:中度至顯著的肝脾腫大;
②外周血象:中重度貧血白細胞低正常或升高血小板低正常或升高可見幼稚粒幼稚紅細胞異型紅細胞明顯伴淚滴樣細胞;
③骨髓:網硬蛋白膠原纖維增生細胞容量減少髓竇擴大伴腔內造血顯著的巨核細胞增生和不典型增生骨硬化 []
鑑別診斷
本病由於肝脾腫大外周血象的異常等須與下列疾病相鑑別
慢性粒細胞白血病 :兩者均可以有巨脾巨核細胞計數升高周圍血出現中晚幼稚粒細胞增多等骨髓轉移癌:常伴幼紅幼粒細胞血象可有貧血一般病程短脾腫大較輕骨髓中可找到癌細胞部分患者可以找到原發病竈有時癌症轉移後可產生繼發性骨髓纖維化但纖維化往往較侷限
低增生性急性白血病:外周血可出現幼稚細胞可伴全血細胞減少骨髓增生減低但通常起病較急肝脾腫大不顯著骨髓穿刺和活檢可見大量幼稚細胞
骨髓增生異常綜合徵:病程可長可短外周血象檢查可見貧血或全血細胞減少可有幼稚細胞但肝脾通常腫大不顯著骨髓穿刺檢查可見病態造血細胞和較高比例的幼稚細胞骨髓活檢可有骨髓幼稚前體細胞異常定位(Abnormal Localization of Immature PrecursorALIP)也可有異常染色體發現
再生障礙性貧血:原發性骨髓纖維化晚期可發生全血細胞減少易與再生障礙性貧血混淆但再障病人無脾腫大血中無幼稚粒幼稚紅細胞且骨髓活檢與骨纖明顯不同再障有時可呈增生狀態但絕無纖維組織和巨核細胞增生
肝硬化脾功能亢進:具有明確的病毒性肝炎病史且相關病毒學檢查陽性發現嚴重者可有門靜脈高壓腹水等肝功能失代償表現骨髓檢查正常
多毛細胞白血病:具有全血細胞減少外周血和骨髓中出現多毛細胞免疫表型爲B細胞CDC+CD+CD+多伴有髓纖脾巨大質硬骨髓穿刺經常幹抽鹼性磷酸酶陰性一般無淋巴結腫大
脾邊緣區B細胞淋巴瘤:老年男性多見脾大質硬爲主要體徵可有肝和淋巴結腫大外周血全血或一系或兩系減少骨髓造血一般正常外周血和骨髓淋巴細胞明顯升高可見絨毛淋巴細胞免疫表型SmIg+CD+CD-CD- CDb+FMC+骨髓無網狀纖維增多常有單克隆免疫球蛋白血癥
急性淋巴細胞性白血病:年輕人居多貧血感染和出血症狀較重胸骨壓痛陽性淺表淋巴結腫大脾臟質軟輕中度腫大外周血可見幼稚淋巴細胞骨髓增生極度活躍原始和幼稚淋巴細胞≥%巨核細胞明顯減少
疾病治療
目前尚缺乏治療骨髓纖維化的有效措施治療應根據骨髓纖維組織的病變程度及臨牀表現予以相應的處理治療目的是減輕症狀阻止髓纖進展主要包括糾正貧血改善骨髓造血功能及緩解脾大所引起的壓迫症狀
糾正貧血
⑴雄激素及蛋白同化激素:雄激素能夠促進幼紅細胞分化常用丙酸睾丸酮-mg/d肌注口服司坦唑醇 mg tid安特爾 mg tid達那唑 mg tid等需至少服用-月以上見效如患者合併溶血或血清中找到免疫複合物或自身抗體者需給潑尼鬆劑量-mg/d-月後逐漸減量可增加感染率
⑵輸血:貧血嚴重及耐受性低的患者需輸紅細胞懸液晚期患者輸血量大應控制輸血次數和量避免發生血色病必要時可加用祛鐵治療
化學治療:通過抑制髓系克隆性增生抑制骨髓纖維細胞增生抑制細胞因子合成減輕纖維化程度減輕髓外造血多用於脾大骨髓增生活躍周圍血細胞多的患者少數患者療效良好目前多用羥基脲及潑尼鬆羥基脲劑量不宜過大開始劑量是 mg/d加量至- mg/d潑尼鬆- mg/d可小劑量長期維持可抑制膠原纖維合成脾臟縮小血象正常時改維持量此外苯丁酸氮芥白消胺或-巰基嘌呤等目前臨牀應用較少
α-干擾素:可抑制正常粒系紅系祖細胞和巨核細胞增殖抑制巨核細胞分泌血小板衍生生長因子減少β轉化生長因子濃度減少膠原纖維產生但僅少數患者臨牀症狀及體徵取得一定程度緩解劑量爲萬-萬皮下注射每週次對於晚期患者療效更不明顯由於副作用較明顯很多患者耐受性差
沙立度胺:作爲一種抗血管生成劑和免疫調節劑其機制尚不明確可能也具有抑制腫瘤壞死因子纖維生長因子血管內皮生長因子白介素干擾素下調粘附分子表達調節淋巴細胞亞羣臨牀療效尚需觀察
二羥維生素D:體外試驗可以抑制巨核細胞的增殖並誘導髓細胞向單核及巨噬細胞轉化從而促使膠原纖維減少及裂解增加劑量-μg/d臨牀療效不佳
脾切除術:脾臟是本病主要髓外造血器官約有%-%患者切脾後可引起肝臟迅速腫大血小板顯著增多故脾切除術一般僅限於:⑴巨脾有明顯的壓迫症狀後出現反覆脾梗塞引起的持續性疼痛⑵由於脾功能亢進引起頑固性溶血或血小板減少藥物治療無效且需長期反覆輸血但造血功能尚未完全喪失者⑶伴有門靜脈高壓併發食管靜脈破裂出血者對血小板偏高者術後容易發生靜脈內血栓一般視爲手術禁忌症晚期骨髓纖維化合併活動性肝病者因術後死亡率高達%-%亦不應考慮脾切除術
脾區照射:僅用於脾臟顯著增大脾區疼痛劇烈骨髓尚有部分造血功能外周血象沒有明顯減低藥物等治療無效患者可試用照射後脾腫大可縮小症狀減輕但療效短暫且有使周圍血象進一步降低的副作用
骨髓移植:文獻報道異基因骨髓移植治療骨髓纖維化個別患者移植成功後骨髓纖維組織消失且不受纖維組織增生程度的影響但由於移植相關不良反應應慎重考慮
疾病預後
在骨髓增殖性疾病中IMF的預後最差病程長短不一生存時間-年平均生存時間少於年多數病人有進行性加重的脾腫大約%~%的患者最後演變爲急性白血病轉至急性白血病者約佔骨髓纖維化患者死因的%其他死因多爲嚴重的感染出血充血性心力衰竭嚴重貧血以及全身衰竭