熱量攝入多於熱量消耗使脂肪合成增加是肥胖的物質基礎。
當日進食熱卡超過消耗所需的能量時，除以肝、肌糖原的形式儲藏外，幾乎完全轉化爲脂肪，儲藏於全身脂庫中，其中主要爲甘油三酯，糖原儲量有限，脂肪爲人體熱能的主要貯藏形式。如經常性攝入過多的中性脂肪及糖類，則使脂肪合成加快，成爲肥胖症的外因，往往在活動過少的情況下，如停止體育鍛煉、減輕體力勞動或疾病恢復期臥牀休息、產後休養等出現肥胖。而在一般情況下，人體每日所進熱卡有差異，取決於年齡、性別、身高、勞動性質等因素，由於正常神經內分泌的精密調節，使人體體重相對較穩定而不發生肥胖。
肥胖症的發病機理可歸納爲下列四組因素：
1.遺傳因素 人類的單純性肥胖的發病亦有一定的遺傳背景。人類肥胖一般認爲屬多基因遺傳，遺傳在其發病中起着一個易發的作用，肥胖的形成尚與生活行爲方式、攝食行爲、嗜好、胰島素反應以及社會心理因素相互作用有關。
2.神經精神因素 人類下丘腦中存在着兩對與攝食行爲有關的神經核。一對爲腹對側核，又稱飽中樞；另一對爲腹外側核又稱飢中樞。飽中樞興奮時有飽感而拒食，破壞時則食慾大增；飢中樞興奮時食慾旺盛，破壞時則厭食拒食。在生理條件下處於動態平衡狀態，使食慾調節於正常範圍而維持正常體重。下丘腦處血腦屏障作用相對薄弱，這一解剖上的特點使血液中多種生物活性因子易於向該處移行，從而對攝食行爲產生影響。這些因子包括：葡萄糖、遊離脂肪酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、胰島素等。此外，精神因素常影響食慾，食餌中樞的功能受制於精神狀態，當精神過度緊張而交感神經興奮或腎上腺素能神經受刺激時（尤其是α受體佔優勢），食慾受抑制；當迷走神經興奮而胰島素分泌增多時，食慾常亢進。
3.高胰島素血癥 近年來高胰島素血癥在肥胖發病中的作用引人注目。肥胖常與高胰島素血癥並存，兩者的因果關係有待進一步探討，但一般認爲系高胰島素血癥引起肥胖。高胰島素血癥性肥胖者的胰島素釋放量約爲正常人的３倍。
胰島素有顯著的促進脂肪蓄積作用，在一定意義上可作爲肥胖的監測因子。胰島素的促進體脂增加的作用是通過以下環節起作用的：①促進葡萄糖進入細胞內，進而合成中性脂肪；②抑制脂肪細胞中的脂肪動用。
過度攝食和高胰島素血癥並存常常是肥胖發生和維持的重要因素。
4.褐色脂肪組織異常 褐色脂肪組織是近幾年來才被發現的一種脂肪組織，與主要分佈於皮下及內臟周圍的白色脂肪組織相對應。褐色脂肪組織分佈範圍有限，僅分佈於肩胛間、頸背部、腋窩部、縱隔及腎周圍，其組織外觀呈淺褐色，細胞體積變化相對較小。
白色脂肪組織是一種貯能形式，機體將過剩的能量以中性脂肪形式貯藏於間，白色脂肪細胞體積隨釋能和貯能變化較大。
褐色脂肪組織在功能上是一種產熱器官，即當機體攝食或受寒冷刺激時，褐色脂肪細胞內脂肪燃燒，從而決定機體的能量代謝水平。以上兩種情況分別稱之謂攝食誘導產熱和寒冷誘導產熱。
褐色脂肪組織這一產熱組織直接參與體內熱量的總調節，將體內多餘熱量向體外散發，使機體能量代謝趨於平衡。
有關人類肥胖者褐色脂肪組織的研究不多，但確實可以觀察到部分產熱功能障礙性肥胖的病人。
5.其他，激素是調節脂肪代謝的重要因素，尤其是甘油三酯的合成和動員分解，均由激素通過對酶的調節而決定其增減動向，其中胰島素及前列腺素E1是促進脂肪合成及抑制分解主要激素；鄰苯二酚胺類、胰高糖素、ACTH、MSH、TSH、GH、ADH及糖類腎上腺皮質激素，爲促進脂肪分解而抑制合成的激素，如前者分泌過多，後者分泌減少；可引起脂肪合成增多，超過分解而發生肥胖。此組內分泌因素與繼發性肥胖症的關係更爲密切。
