核苷類藥能迅速降低病毒複製，從而使炎症緩解、病情恢復。幾乎所有規範服藥的患者都能有效。但核苷類藥必需長期服藥，長期服藥就有可能耐藥。當前由於種種原因，耐藥仍是一個十分嚴峻的問題，主要是拉米夫定耐藥。
爲什麼核苷類藥必需長期治療？
核苷類藥治療只能抑制病毒複製到不能檢出的水平，對肝細胞裏的病毒 “祖宗”cccDNA沒有影響。cccDNA幾乎與肝細胞共存亡，而肝細胞又是比較長壽的細胞，只是因爲治療後病毒複製水平非常低，不足以補充隨衰老肝細胞一起消失的病毒，肝內病毒才能明顯減少。如果停藥，肝內病毒又會活躍複製，引起病毒反彈，從而使肝炎復發，因此必需長期服藥。“小三陽”肝炎容易復發，療程要比“大三陽”肝炎長，肝硬化患者可能要終生服藥。
長期治療是核苷類藥的必需，即使最強效的藥物也有同樣的特性。
長期治療必定會耐藥嗎？
當前在發達國家主要用兩種一線核苷類藥：恩替卡韋和替諾福韋。因爲藥效很強，能迅速抑制病毒複製到極低水平。耐藥是病毒變異，變異必需在病毒複製中才能發生，既然病毒複製非常的少，自然耐藥率就非常的低了。
我國還是發展中國家，兩種一線藥物很貴，替諾福韋還沒有在境內上市。廣大乙肝患者主要用的還是中低檔藥物，抑制病毒複製的藥效比一線藥要低很多，發生耐藥的可能性自然要高很多。
然而，絕大多數耐藥是可以預防的。以前只有一種拉米夫定，耐藥的很多；近4年中，在南方醫院乙肝門診長期隨訪治療的患者發生耐藥的只有10餘人。
關鍵的問題是治療不規範，醫生有知識和經驗的缺欠、以及市場經濟的負面影響。要改變現狀，寄希望於醫改，不按照《乙肝指南》的治療方案不能報銷，自然治療就規範了。當前可能必需患者自己瞭解一些必要的知識。
