有數種病毒可引起手足口病。最常見的是柯薩奇病毒A16型，此外柯薩奇病毒 A的其他株或腸道病毒71型也可引起手足口病。柯薩奇病毒是腸道病毒的一種。腸道病毒包括脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒和埃可病毒。其感染部位是包括口腔在內的整個消化道，通過污染的食物、飲料、水果等經口進入體內，並在腸道增殖。
手足口病主要發生在10歲以下的兒童，但成人也有可能得病，因此可以說每個人都是易感的。感染後只獲得該型別病毒的免疫力，對其它型別病毒再感染無交叉免疫，即患手足口病後還可能因感染其它型別病毒而再次患手足口病。
