胰島素在糖尿病治療中具有無可替代的作用和地位,但因注射給藥讓許多患者產生畏懼心理,使其作用發揮受到限制。
爲了減少不便和疼痛,醫藥界正在全力以赴投入研究,開發更新的胰島素劑型及給藥方式。目前有關新式胰島素產品的研究方向,可歸納爲3類:
1.改變藥物代謝機制;
2.新的給藥方式,例如:口服、吸入;
3.改進注射手段,讓使用者無痛;
這是國際國內胰島素類藥物研究發展的前沿和趨勢。
非注射型胰島素
讓胰島素和其他藥物一樣成爲非注射型藥品,通過口服、鼻吸等途徑進入人體而免除注射,需要研究解決製劑吸收的問題。由於胰島素本身的療效和安全性已經非常確定,而改變的是給藥途徑,因此吸收程度和速度是需要解決的首要問題。
經肺吸入胰島素
胰島素經肺吸入給藥,是替代注射最有希望的途徑之一。
肺部特殊的生理構造是具有極大的肺泡表面積。此點優勢具有決定性,使胰島素這樣的大分子藥物吸收成爲可能;藥物可迅速到達;不必經過肝臟首過效應;提高了藥物的生物利用度。另外重要的一點,胰島素在肺部吸收的速度快,符合內源性胰島素的釋放特徵和人體的需要,並且可以在進餐的同時應用,而使用藥更加方便。
最新的進展是採用乾粉劑型,其優於早先的液體氣霧劑。乾粉的穩定性好,保質期可達兩年;乾粉的載藥量高,僅需吸1～3次即可滿足劑量要求,而如果用噴霧則需深吸幾十次。
胰島素吸入製劑在國外已進入第二、三期臨牀試驗,一些製藥公司的專家相信在不久的將來就會投入使用。此項技術已經引起了廣泛的關注,但其面臨尚待解決的問題是:藥物吸收的穩定性、成本高以及對肺功能的影響等,通過臨牀試驗和上市的時間尚屬未知。
吸入胰島素相對於傳統的注射方式的優越性不言而喻,且理論上頗具可行性,我們的醫生和患者都在熱切盼望中。#p#副標題#e#
口服胰島素
胰島素本身爲蛋白質,口服後會被胃腸道降解破壞,所以常規胰島素不能口服。口服給藥受到胃酸、蛋白分解酶、大分子吸收、肝臟首過效應等影響,因此,口服胰島素的研究方向主要在以下幾方面:
1.選用惰性材料如高分子纖維素,製成了微小包裹球。這種小球在胃中不溶,保護胰島素不被破壞。現階段的研究成果可保持其生物有效性達到皮下注射給藥的一半。
2.加入酶抑制劑,將蛋白酶抑制劑與胰島素一起包裹在小球中,可有助於提高胰島素的吸收。
3.加入吸收促進劑,將胰島素與吸收促進劑同時給藥,能進一步促進口服胰島素吸收,其中的螯合劑能與腸粘膜上活性離子結合,造成膜通道通透性增加而促進藥物在腸道吸收。
國內外有關口服胰島素研究報道雖然很多,但至今未見到實際應用於臨牀。其主要原因是口服生物利用度低、製劑的穩定性、質量標準等問題尚未解決。口服胰島素的成功與否在於如何解決其在胃腸道的活性和穩定性,一旦成功將是胰島素研究的重大突破。
其他非注射給藥方式
正在研究中的其他非注射胰島素給藥途徑包括:
口腔噴霧
鼻腔給藥
直腸栓劑給藥
滴眼劑
透皮或口腔粘膜給藥
這些非注射給藥途徑都有一些難以克服的問題,如吸收緩慢、藥峯濃度低、生物利用度低等,均不能達到注射劑的效果,目前尚無法適合糖尿病臨牀治療的需要。
胰島素非注射給藥是醫藥界的重大和熱門研究課題,其結果對糖尿病治療產生深遠影響。國內外的專家學者正致力於相關的研究開發。#p#副標題#e#
先進的胰島素類似物
長期以來,改進胰島素的藥物代謝機制,使之更符合人體內分泌模式,減少副作用,製造更安全的注射用胰島素,是研究的主流方向。
自1921年首次成功提取,胰島素研製經歷了80多年的發展。早期未純化的動物胰島素作用時間短,每天需要多次注射,而且有較強的刺激性,後來製成提純的單組份動物胰島素。1937年後,研究者使用鹼性的魚精蛋白合成胰島素,使之延長作用時間,每天只需1～2次注射即可。
但動物胰島素與人胰島素存在差異,異體抗原性降低了它的效能。20世紀60年代研究人員又設法提取人胰島素,解決動物胰島素的問題。由於人胰島素來源數量有限不能滿足臨牀需要,到了70年代,研究者突破性地使用生物技術人工合成了人胰島素。
基因重組人胰島素
合成人胰島素的出現是胰島素髮展史上具有劃時代意義的里程碑。這種合成胰島素與人體提取的胰島素的化學組成和結構完全一樣,是通過生物工程,在基因重組的生物體內實驗室合成生產的。它沒有異體抗原性,不會產生耐藥,使用非常安全。
通過不斷的工藝改進,胰島素有了不同規格:短效、中效、長效以及預混胰島素,有50/50、70/30等不同配比,爲中效胰島素和短效胰島素的混合物,使用者不必再自己配製。
最新一代的胰島素產品,稱爲“重組人胰島素類似物”,它與“基因重組人胰島素”一樣是通過生物工程合成生產的。之所以被稱作“類似物”,是因爲它是將人胰島素的部分氨基酸作了修改,這種修改使其更符合臨牀治療的需要。2002年,第一個人胰島素類似物在我國上市。
一、10分鐘起效的速效胰島素類似物
速效胰島素類似物,是將人胰島素氨基酸鏈的B28位脯氨酸以天門冬氨酸代替。原來胰島素有聚集成六聚體的趨勢,這種類似物的結構改變省去了胰島素注射後由六聚體解構成二聚體,再解構成單體的過程,而直接以單體胰島素的形式入血。因此,速效胰島素類似物能夠在注射後被迅速吸收,注射10分鐘後即可起效。
這就使得患者在注射後可以立即進食。常規的短效人胰島素起效時間是30分鐘,原來大多數糖尿病患者需要在餐前30分鐘注射胰島素,這需要患者自己嚴格的控制,實際上多數患者難以做到,而經常是在餐前臨時注射。
與常規胰島素相比,速效胰島素類似物更好地模擬了生理性的人胰島素分泌模式,能快速起效並快速恢復,因而也有效地防止了夜間低血糖的發生。該產品爲糖尿病治療提供了更快、更方便的選擇。
二、作用時間持續24小時的超長效胰島素類似物
一些製藥公司還推出超長效人胰島素類似物,比常規長效胰島素作用時間更長,它也是一種轉基因來源的胰島素類似物,主要用於24小時長期控制血糖。它可以與速效類似物聯合使用,能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小時理想控制。 #p#副標題#e#
改進的注射技術
皮下給藥一直是胰島素應用的主要方式,但舊的注射方式正逐漸被更方便、痛苦少、效果好的方式所取代。注射雖未根本改變,但現在有多種方法可以供患者選擇。
胰島素注射筆
胰島素筆是一種形如鋼筆的專用注射裝置,將胰島素儲存於筆中,使用前調好劑量刻度,患者注射方便自如,簡化了注射過程。這種裝置可隨身攜帶,因此,更方便於旅行出差時使用,並特別適用於眼睛不方便的患者。
這是一種利用高壓將胰島素"噴"入皮下的裝置,無需針頭。在美國,醫生會給懼怕針頭的兒童使用。但這種裝置昂貴而複雜,每2周要拆洗一次,拆洗安裝過程較繁瑣,且有時會使瘦弱的患者皮膚青腫,因此並未廣泛推廣使用。目前高壓注射器多用於人羣計劃免疫和多人集中注射的情況。
胰島素專用注射器
幾十年來,胰島素注射器已經有了很大的改進。許多品牌廠商製造胰島素專用注射器,針頭經過特殊處理,因而注射時不感到疼痛,而且針眼很小。注射器針筒上直接標有胰島素單位(U),注射幾個單位胰島素只要按標記即可,不需換算。
胰島素泵
胰島素泵是目前最方便、最現代化的注射方式,可以自動定時定量地注射胰島素,能較好模擬生理性胰島素分泌。
胰島素泵由裝有胰島素的容器、電動泵和電腦芯片組成。電腦可以準確控制泵釋放胰島素的劑量,讓胰島素經導管連續不斷地輸入患者皮下。隨着技術的發展,胰島素泵越發小巧,功能亦不斷完善,目前的胰島素泵僅重約100克,如一臺尋呼機大小。
胰島素泵能非常準確地按需要注入胰島素,更適應機體的需要,不僅可以更好地控制糖代謝,還可以大大降低低血糖的發生。使用胰島素泵,患者可以根據不同的情況靈活設定胰島素輸注速度,能自由地安排進餐,參加劇烈運動,給使用者的生活帶來了更大的自由,有效地提高生活質量。
隨着技術的發展,胰島素泵已經日臻完善,血糖連續監測設備也已用於臨牀。這兩項技術的結合使用讓我們看到了“人工電子胰島”的希望。
將可隨身攜帶的連續血糖監測儀與胰島素泵連接使用。由電腦控制的血糖監測系統檢測分析血糖水平後,計算所需要的胰島素劑量,直接給胰島素注入系統(泵)下達指令,完成自動注入,形成接近正常生理狀態的胰島素分泌曲線,而將血糖曲線控制接近平直。
在自動血糖監測下,隨時調整劑量,胰島素泵按需給藥,真正模擬胰島,這就是“人工胰島”的構想。這項技術所需的條件已經具備,如何完善其功能,使之進入實用階段只是時間問題。
可以認爲,與動態血糖監測聯動的胰島素輸入系統,可完全達到人工胰島的作用,將是理想控制血糖的有效工具。
我們相信,隨着現代醫學技術的發展,胰島素的研究會越來越深入,使用方法將越來越先進、越來越方便。今後胰島素的新劑型、新方法還將陸續出現,爲糖尿病治療帶來更大的方便。糖尿病治療的前景廣闊而光明。
