一、前言
亞洲是乙肝病毒肆虐的重災區，全球2/3以上的慢性乙肝患者生活在亞洲。而根據1992年全國乙肝血清流行病學調查的結果，中國的乙肝病毒攜帶者近1.3億人，平均每10個人中有一個，感染率更高達57.6%。
乙肝病毒的變異和耐藥問題是治療的最大挑戰，對乙肝病毒你可能還有些不解，也可能還有些誤解，因此，藉此機會我們給乙肝病毒“過生日”，希望廣大的患者朋友對它更加了解。
清除乙肝病毒或抑制乙肝病毒的複製這是治療的關鍵，認識它，瞭解它，才能更好地研製出新藥，發現更多的治療途徑。
二、乙肝病毒歷史
乙肝病毒的發現史
病毒性肝炎是最常見的傳染性疾病之一，在全世界範圍內每年有一千五百萬人死於肝炎。
公元前2000年：首次記錄肝炎的流行。這一疾病已被視爲具有傳染性，因爲它常發生於人口密度大、衛生條件差的地區，直到二戰前它是如何傳播的仍然是個謎。
1947年：專門從事肝疾研究的英國醫生F.O. Maccallam考慮是否在人的血液當中含有引起肝炎的病毒，通過對肝炎病人志願者的研究，提出由血液傳播引起的乙型肝炎。
從血液樣本中尋找突破—乙肝表面抗原的發現
科學家們懷疑引起乙型肝炎的罪魁禍首可能是病毒，一個從事內科學和生物化學的專家Baruch Blumberg，提出疑問—爲什麼有些人易患某種疾病，爲了研究具有遺傳變異性的血液蛋白成分，開始從世界各地收集血液樣本。
同時，國家健康研究所血庫的血液專家Harvey Alter試圖找到一些病人在輸血後會出現發熱、寒戰、皮疹的原因，他認爲這些患者可能是在接受輸血之後機體對異種蛋白(抗原)發生了免疫反應。
1963年：Baruch Blumberg和Harvey Alter首次在澳大利亞土著人血液中發現的抗原性物質Aa(澳大利亞抗原)(後改稱HBsAg，即乙型肝炎表面抗原)。
驚奇的發現—乙肝病毒的檢出
在1966年，Baruch Blumberg等發現在一個12歲的唐氏綜合症男孩的血液中檢測出有Aa，而且他還有肝炎症狀。這一巧合說明，Aa與肝炎有關。在檢測肝炎患者和非肝炎患者的血清時發現，肝炎患者血清中Aa陽性率高於非肝炎患者。
1967年：Baruch Blumberg, Kazuo Okochi, Alfred Prince, Alberto Vierrucci及他們的同事們報道了Aa參與乙型肝炎的形成，明確了這種抗原與乙型肝炎(簡稱乙肝)有關。
1976年：Blumberg因他的澳大利亞抗原工作獲得了1976年度諾貝爾生理學或醫學獎。
1970年：倫敦Middlesex醫院的D.S Dane用電子顯微鏡發現了Aa陽性患者血樣中的乙肝病毒顆粒。電子顯微鏡下患者血中HBV的雙層殼病毒顆粒。該病毒的最外層膜爲乙肝病毒表面抗原(HbsAg)，也是乙肝疫苗的基本成分(疾病控制的中心環節)。#p#副標題#e#
血液篩查—一項革命性的舉動
乙肝病毒表面抗原的發現震驚了臨牀醫生。在60年代的美國，絕大多數血液來自於有償獻血者，而這些人要比普通人羣更易患乙肝。一些研究表明，由於大的外科手術需要接受輸血的患者當中，有一半出現肝炎。醫學委員會認識到，如果能夠採用適當的方法對已被HBsAg污染的血液進行篩查，就可大大減少輸血後肝炎的發生。
1972年：美國法律正式規定每一個獻血者的血樣必須經過HBsAg的篩查，所有血庫對每一個血樣進行檢查，這樣輸血後乙肝的發生變得十分罕見了。此項舉動爲美國每年節省了5億美元的醫療支出。
對肝炎病毒的發現和研究，以及血液篩查，使科學家堅信病毒性肝炎將很快被人類所控制，它將永遠不會象過去的幾千年那樣對人類造成威脅，從此，人類掀開了與乙肝病毒抗爭的歷史。
三、全面認識乙肝病毒
1、乙肝病毒傳播途徑
在我國，乙肝傳播的主要途徑是母嬰傳播，也就是由帶有乙肝病毒的母親傳播給自己的孩子，這一過程通常是由於分娩時接觸了乙肝陽性母親的血液和體液所致。新生兒由於免疫系統尚不成熟，在感染乙肝病毒後很難清除病毒，因而罹患慢性乙肝的機率極高，通常高達90%;而成年人在感染乙肝病毒後，由於機體免疫力較強，一般能夠完全清除病毒，其轉爲慢性的可能性低於10%。
乙肝病毒的主要傳播途徑是血液和體液，如輸血、手術、注射、共用牙具、剃鬚刀等均有可能接觸到污染病毒的血漬，因此目前的指南均建議對於高危人羣應當接種乙肝疫苗以有效阻止乙肝病毒的侵襲。同時，由於國家對於獻血者的篩查更加嚴格，通過輸血及血製品引起的乙肝感染也已經很少了。 #p#分頁標題#e#
乙肝與艾滋病傳播途徑相同
“和乙肝病毒表面抗原攜帶者在同一食堂吃飯會被傳染嗎?”對於許多市民的這一疑問，萬學信教授表示：乙肝病毒不同於甲肝、丙肝那樣經飲食和生活接觸就可傳染，而是通過血液、母嬰垂直(分娩和圍產期)和性接觸三種途徑傳播，可見其傳播途徑與艾滋病傳播途徑相同，正常同事關係接觸理論上不會有傳染機會。
2、乙肝病毒的形態和結構
乙肝病毒在電鏡下有三種顆粒：①大球形顆粒或稱Dane顆粒，直徑42納米;②小球形顆粒，直徑22納米;③管形顆粒，直徑22納米，長200～400納米，斷裂後可形成小球顆粒。完整的乙肝病毒顆粒(丹氏顆粒)是由雙層外殼和一個核心組成的，核心直徑爲27納米，內含DNA雙鏈和DNA多聚酶。核心外面被覆核衣殼，厚約7納米，最外面是由病毒蛋白組成的外殼。
3、乙肝病毒繁殖特點
肝炎病毒和細菌不一樣，不能用分裂的方式進行繁殖。乙肝病毒進入感染的肝細胞後立即開始裂解，它先按照自己的遺傳基因複製成許多病毒“零件”：在細胞核內複製病毒的含有DNA和多聚酶的核心。在胞漿內複製病毒的外殼，然後再將二者組裝成新的病毒。在複製過程中，外殼的數量總比核心爲多，過剩的病毒外殼就釋入血中，以小球形或管形顆粒的形式存在於血液循環中。此即在血清中查到的表面抗原。
乙肝病毒具有嗜肝特性，以往只是從乙肝病毒能主要引起肝臟病變，可導致肝壞死來認識的。後來找到了病毒在肝細胞內複製繁殖的證據;近年更認識到乙肝病毒與肝細胞之間存在着互相對應的嵌鑲位點，或稱受體。這個位點在乙肝病毒的外殼，即表面抗原上，其物質基礎是聚合人血清白蛋白受體，它是由病毒去氧核糖核酸結構中的前S2區編碼的55氨基酸殘基構成的。在人的肝細胞膜上則也存在着能與聚合人血清白蛋白結合的受體。
專家們推測，當乙肝病毒進入感染者血中，首先形成乙肝病毒與聚合人血清白蛋白的複合物。當複合物中的聚合人血清白蛋白上找到肝細胞膜上的受體結合後，乙肝病毒就藉助結合位點這座橋樑竄入肝細胞內。
研究發現，聚合人血清白蛋白結合位點具有特異性。只有對乙肝病毒易感的人和黑猩猩的聚合人血清白蛋白可與乙肝表面抗原結合;一些非易感動物如豬、羊、馬、貓、鼠等，雖然血中和肝上均有聚合人血清白蛋白成分，但都不能與乙肝表面抗原結合。
另外還發現e抗原陽性患者的血清中，聚合人血清白蛋白受體的量特別多，而乙肝e抗體陽性患者血清中就缺乏聚合人血清白蛋白受體;聚合人血清白蛋白受體與乙肝病毒的感染性有關。測定血中聚合人血清白蛋白受體的數量目前已作爲乙肝病毒在患者體內複製是否活躍的標誌;測定慢性肝炎患者血中的聚合人血清白蛋白受體可判斷慢肝是否活動，是否有急性發作的旁證。#p#副標題#e#
4、乙肝病毒只對肝臟“情有獨衷”
當乙肝病毒進入人體後，乙肝病毒只對肝臟“情有獨衷”，醫學上稱爲嗜肝臟病毒，病毒通過我們的循環系統迅速向肝臟聚集，進入肝細胞中進行大量複製。通常，在外來物質如病毒和細菌入侵時，機體的免疫系統立即會展開外來生物的正義之戰，希望能夠完全清除入侵者。在成人時期，這一機制非常健全，因此，即便是感染了乙肝病毒，大部分人都可以依靠免疫系統而清除病毒，從而獲得痊癒。
5、酶如何打開乙肝病毒DNA鏈?
Sua Myong和同事用單分子光譜學方法觀察了NS3沿乙肝病毒DNA雙螺旋的“蠕動”。這個酶每步打開3個DNA鹼基對(鹼基對是DNA雙股上對應的由氫鍵連接的核苷酸)。但是，在鹼基對打開之前，還有隱藏的步驟。這個酶先是一、二大步，然後一個小步爬上鹼基對，直到張力足夠大從而導致解卷和3個鹼基對看起來是同時的開鏈。
6、乙肝病毒是最容易預防的病毒之一
與人們通常所誤解的不同，乙肝病毒的傳播，主要通過母嬰、血液和性交三種途徑，有人將這三個英文單詞的首字母連起來，形象稱其爲“BBS傳播”(兩個B分別代表Birth和Blood，S代表Sex)。控制好這三個環節上的交叉傳染，就幾乎扼住乙肝病毒的喉嚨，而這場預防戰爭中最有力的武器，便是疫苗。
1967年，薩爾·克魯格曼(Saul Krugman)率領的研究小組歷史性地發現乙肝病毒(Hepatitis B Virus)後不久，以乙肝病毒感染者血清製成的第一代乙肝疫苗就在實驗室中誕生了。從1986年開始，更安全、有效的新一代商業乙肝疫苗出現，製藥廠之間的互相競爭，使得疫苗的價格20年中迅速下降，從最開始時的150多美元一劑，降低到現在的幾塊錢人民幣一人份。
7、乙肝病毒本身不傷肝
其實乙肝病毒本身並不傷肝，它對肝細胞損傷主要是由於機體清除病毒時，“誤傷”肝細胞所致。
乙肝病毒感染機體後，侵入到肝細胞內，致使肝細胞的某些結構發生變化。當人體的免疫系統開始努力清洗“入侵者”的時候，不可避免地會損傷到感染了病毒的肝細胞，肝臟就會發生炎症，這就是乙型肝炎。
8、地球上，對人類健康威脅最大的病毒是乙肝病毒
地球上，對人類健康威脅最大的病毒是什麼?你的腦中，或許馬上會閃現出艾滋病毒、禽流感病毒、SARS病毒、脊髓灰質炎病毒、埃博拉病毒、馬爾堡病毒等種種答案。但實際上，正確答案，卻是乙肝病毒。
根據世界衛生組織截止到2005年的統計數據，全球乙型肝炎病毒感染者總數超過20億，其中3.5億人會成爲慢性乙肝患者。亞洲是乙肝病毒肆虐的重災區，全球2/3以上的慢性乙肝患者生活在亞洲。而根據1992年全國乙肝血清流行病學調查的結果，中國的乙肝病毒攜帶者近1.3億人，平均每10個人中有一個，感染率更高達57.6%。
如果說這個有15年曆史的調查結果已經不能反映目前的發病趨勢，從中國疾病預防控制中心每月公佈的傳染病疫情報告中，或許能瞥見問題一斑:2007年8月1日到8月31日，全國(不含臺、港、澳地區)乙肝發病人數12.4674萬人，死亡80人，高居榜首。與此相對照，艾滋病，發病717例;禽流感，0例;SARS，0例;脊髓灰質炎，0例。
乙肝病毒不像艾滋病毒那樣，短短几年中就會致人死亡。但是，這個沉默殺手的傷害力一點都不比那些臭名昭著的病毒弱。迄今爲止，全世界沒有一種藥物可以根治乙肝。慢性乙肝病毒感染是導致原發性肝癌——最難治療的一種癌症，即使在美國，5年存活率仍不到10%——和肝硬化的最主要原因。沒有適當的治療或監控，1/4的慢性乙肝患者會因這兩種疾病而死亡。#p#副標題#e#
四、人體如何與乙肝病毒和詣相處?
很多人直觀地認爲，體內的乙肝病毒越多，肝損害就越重，就像蟲子吃白菜——樣，蟲子越多，被蟲子吃掉的白菜就越多。但事實上，乙肝病毒對肝細胞的破壞，卻並不存在這種數量關係。其主要原因就是乙肝病毒並不直接造成肝細胞的破壞，免疫系統對受感染肝細胞的攻擊纔是造成肝細胞損傷的主要原因。人體的免疫系統是一個統一的整體，對於外來的抗原十分敏感，少量的病毒抗原就足以調動起全身的免疫反應，所以病毒數量的增減與免疫反應的強弱關係並不大。其實免疫反應的強弱更多的是受自身的調節。例如人的T淋巴細胞中有一種亞型，稱爲T輔助細胞，可以增強免疫反應。還有一種亞型稱爲T抑制細胞，可以抑制免疫反應。輔助性T細胞和抑制性T細胞的比例就起着調節免疫反應強弱的作用。淋巴細胞還可以釋放許多淋巴因子，也能夠調節免疫反應。
許多實驗資料表明，血清中HBVDNA的數量(反映血清中的病毒顆粒數量)與反映肝損害嚴重程度的轉氨酶 (ALT、AST)無平行關係，二者無統計學上的相關性。肝活檢的組織學檢查也表明，肝細胞的壞死程度，肝纖維化的程度與血清中HBVDNA定量水平也沒有相關性。在臨牀上，我們也觀察到很多患者體內攜帶有大量的乙肝病毒，HBVDNA強陽性，HBeAg陽性，HBsAg滴度也非常高，但肝功能卻長期正常，肝組織學也沒有明顯纖維化的跡象。而很多肝硬化患者常常表現爲HBeAg~陰性，HBVDNA陰性，病毒數量很少，但肝臟病變卻已達晚期。這些不爭的事實也說明了病毒數量的多少與肝損害的程度並無相關關係，並非病毒多了，肝損害就一定很嚴重。
五、乙肝病毒DNA的檢測
很多人都知道“乙肝兩對半”檢查，但對HBVDNA知之不多。簡單地說，HBVDNA就是使乙肝病毒能複製出新的病毒的遺傳物質，簡稱乙肝病毒基因。世界上任何生物都是依靠自身的DNA來複制自己的後代，以求製造出相似於自身的生物，因此它是不可或缺的因子。乙肝病毒也一樣。
慢性乙肝患者或病毒攜帶者每次到醫院就診時，醫生可能會問一句“你測過HBVDNA嗎?病毒載量是多少?”HBVDNA是什麼物質呢?病毒載量又有什麼意義?
醫生在衡量乙肝患者的病情時，需要測血液中是否含有HBVDNA(定性，即陽性還是陰性)，確定是否有感染性;而且還要測一下帶有病毒的數量(病毒載量)，就是判定感染性的高低，通常是以每毫升含有多少病毒的拷貝數(拷貝/毫升)標明患者血液中病毒載量。(病毒載量所表示的意義見上表)。
六、乙肝病毒變異與耐藥
乙肝病毒複製率高，變異率高，每天可以產生1千億~1萬億個，傳染性比艾滋病病毒大100倍。減少病毒發生耐藥變異，關鍵是快速降低乙肝病毒，同時還需要考慮病毒對藥物耐藥所需變異位點的數目。
患者應特別重視初治，這可有效預防耐藥的發生。因爲慢性乙肝的治療時機非常重要，初始治療藥物的選擇最爲關鍵，在初始治療時就應選擇既強效又低耐藥性的抗病毒藥物，來保證乙肝的治療長期有效，能有效控制乙肝疾病的進展，避免不必要的治療，同時做好用藥監測。
