生殖器皰疹的系統治療方法主要爲抗病毒治療，分爲間歇療法和長期抑制療法兩種。對於亞臨牀HSV激活的患者，可根據具體情況，特別是患者自身需求，予以合理的抗病毒治療。
1、間歇治療：即發作時給予抗病毒藥物。推薦在出現前驅症狀或皮損出現24h內開始用藥，可選擇的方案包括：口服阿昔洛韋200mg每日5次，共5天;或阿昔洛韋400mg每日3次，共5天;或伐昔洛韋500mg每日2次，共5天;或伐昔洛韋300mg每日2次，共7天;或泛昔洛韋250mg每日3次，共5天。對於初發性生殖器皰疹，治療劑量不變，療程延長至10天。
2、長期抑制治療：對於發作頻繁的患者，可推薦長期抑制療法，療程視患者需求和療效而定，多主張6個月或更長時間。目前尚無證據表明，長期抑制療法可阻止停藥後復發。可選擇的方案包括：口服阿昔洛韋400mg每日2次;或伐昔洛韋500mg每日1次。
3、特殊人羣的治療：（1）新生兒皰疹：新生兒發生HSV感染，特別是播散性感染，應早期靜脈給予抗病毒治療，如阿昔洛韋（每次5mg/kg）每8小時1次。症狀控制後，可考慮口服治療維持。（2）妊娠皰疹：孕婦使用抗病毒治療應權衡利弊，需患者知情同意。可選擇的藥物包括阿昔洛韋和伐昔洛韋，兩者均無致畸證據。初發生殖器皰疹的孕婦，建議口服阿昔洛韋400mg每天3次，有嚴重併發症可能危及生命者應靜脈滴注阿昔洛韋。頻繁複發或新近感染的孕婦，可在妊娠最後4周給予連續口服阿昔洛韋以減少活動性損害，降低局部病毒載量，從而降低剖宮產率。既往有複發性生殖器皰疹病史、但近足月時無復發跡象的孕婦，如無禁忌可於破膜之前行剖宮產術，但剖宮產術並不能完全防止新生兒皰疹的發生。無活動性皮損的產婦，可經陰道分娩，但應對新生兒進行密切監測，一旦發現可疑表現，應及時處理。（3）合併HIV感染者：與普通人羣感染治療策略相同。對發作次數頻繁者更主張長期抑制療法，但應關注耐藥性。
