隨着抗抑鬱藥物的不斷髮展和新型藥物的不斷出現，抑鬱症不再是一種難以治療的疾病了。但是，臨牀上還是有10%一20%的患者經過各種抗抑鬱藥物治療仍無法取得滿意的效果。這些就被稱爲是“難治性抑鬱症”。分析原因，可能有診斷錯誤、藥物選擇不當、治療不合作、未按時按量服藥、藥物劑量偏小、與可能影響抗抑鬱藥物作用的其他藥物合用以及其他軀體疾病影響（如甲狀腺疾病）等。如能排除上述原因，則應該進行如下方法治療：
（1）換藥：如在治療2個月左右還沒有取得滿意的效果，一般應該考慮換藥。如將三環類抗抑鬱藥換成四環類藥物或新型抗抑鬱症藥物。
（2）改用非藥物方式治療，如電休克治療。
（3）與碳酸鋰合用：根據有關研究，有些患者在和碳酸鋰合用後大約24—48小時就能取得明顯的效果，也有些患者在10天后獲得改善。
（4）與內分泌製劑合用：有研究發現，有些患者合用雌激素或甲狀腺素可以取得滿意的效果。本方法在女性患者中往往能取得滿意效果。
（5）與抗精神病藥物合用：有些抑鬱症患者具有精神病樣的症狀，合用抗精神病藥物可以取得非常滿意的效果。
（6）換用非抗抑鬱藥物：此方法比較專業化，需要在有經驗的醫師的指導下進行。
