由全國重型肝病及人工肝血液淨化攻關協作組、中華醫學會繼續教育部、中國肝炎防治基金會治療及預防技術諮詢中心、北京醫藥科學技術發展協會聯合舉辦的“第一屆全國疑難重型肝病大會暨第四屆全國人工肝及血液淨化學術年會”,於2008年9月3日至6日在江西南昌召開。參會學者1000多位。
會議就疑難肝病、重型肝病、肝病交叉學科臨牀實用技術及研究進展等方面,特別邀請國內外專家進行專題報告,本期《消化週刊》D1~D3刊登部分精彩大會報告,隨後還將陸續刊出大會相關內容,敬請關注。
治療性疫苗的目的爲誘導炎性細胞因子刺激CD4+T細胞和細胞毒性T細胞(CTL)應答,打破免疫耐受,重建或增強免疫應答,從而抑制病毒複製。
目前,乙肝治療性疫苗的研究主要集中於蛋白疫苗和DNA疫苗,前者包括複合物型疫苗、表位疫苗等,均取得一定進展。將部分新型疫苗與抗病毒藥物聯合應用,給治療慢性乙肝帶來了新希望。
疫苗接種的療效在健康受試者研究中已得到證實,然而,在慢性乙肝病毒(HBV)感染患者中該療效並不長久。目前亟待解決的主要問題是,有效的細胞免疫應答需要刺激許多抗原而不單是針對病毒包膜。同樣值得考慮的是DC疫苗、表位疫苗及抗原抗體複合物疫苗給藥模式的優化,應以能有效向免疫系統提呈抗原爲靶向。
究竟免疫療法是否比單純的抗病毒藥物治療更爲有效,只有對慢性攜帶者和康復患者相關因素的不斷探索,才能得到確定答案。除此之外,疫苗在人體中的真實潛在作用、安全性問題,以及過量誘導免疫應答造成肝炎惡化的可能性都應在考慮範圍內。
亞單位疫苗
HBV蛋白中PreS1、前S2抗原(PreS2)、S抗原和乙肝核心抗原(HBcAg)的任一組合,通過酵母或者其他真核細胞表達構成了治療性亞單位疫苗。
研究人員對不同慢性乙肝患者人羣分別接種3種重組抗HBV疫苗進行研究,這3種疫苗分別爲PreS2/S、乙肝表面抗原(HBsAg)/PresS2、Pres2/PreS1/S組合。
結果顯示,PreS2/S疫苗治療組患者的HBV DNA轉陰率顯著高於對照組,但治療結束1年後,其HBV DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率無顯著性增高。HBsAg/PresS2疫苗接種1年半後,仍可檢測到增殖性T細胞應答,還有部分患者在缺乏CTL活動的情況下,可檢測到大量的γ干擾素(IFN γ)和腫瘤壞死因子α(TNF α)生成。Pres2/PreS1/S疫苗具有改善肝臟組織學病變、增加自然殺傷(NK)細胞數量、促進IFN γ生成及降低白介素(IL)-10水平的作用。#p#副標題#e#
蛋白疫苗
早期臨牀研究多集中於利用HBV的前S1抗原(PreS1)和S抗原來激活T細胞應答,其療效有限。後通過增加HBV抗原、非結構蛋白表位、改變疫苗形式或輔以新型佐劑等途徑形成新型疫苗,除可迅速誘導細胞免疫功能外,還可提高體液免疫應答(Th2型免疫應答)以增加保護性抗體。
多肽疫苗(表位疫苗)5
蛋白抗原最終通過APC加工處理成表位多肽,與MHC分子結合,從而被特異性T細胞識別並激發免疫應答反應。有學者認爲這種有效的保護取決於一組抗原表位的組合與搭配。近年來對抗原分子表位的研究成爲新的研究方向。
免疫複合物型疫苗
改變抗原提呈方式增強免疫原性和調控應答類型,是治療性疫苗研究的另一途徑。由重組HBsAg和抗HBs免疫球蛋白組合的抗原-抗體免疫複合物疫苗可以通過增強FcR介導的主要組織相容性複合體(MHC)-Ⅰ類提呈途徑,提高抗原提呈細胞(APC)的捕獲和提取能力,從而增強HBsAg的免疫原性效果,增加抗HBs特異性T細胞的產生。
佐劑治療性疫苗
氫氧化鋁作爲目前重組HBsAg疫苗的佐劑,其有效性和安全性已得到證明,但對HBV感染細胞的清除作用有限。
研究表明,新型佐劑非甲基化胞嘧啶和鳥嘌呤核苷酸爲核心的寡聚脫氧核酸(CpG ODN)能激活APC表面的Toll R9,誘導產生IL-12、TNF α等Th1型爲主的細胞因子。#p#副標題#e#
樹突狀細胞疫苗
治療性樹突狀細胞(DC)疫苗利用慢性HBV攜帶者自體DC較強的抗原提呈能力,負載HBV特異性抗原,既增強T細胞活化的第一信號,又可上調DC表面分子的表達,輔助刺激分子產生T細胞活化必需的第二信號。有學者發現DC疫苗與拉米夫定聯合應用可更加有效地清除HBV。
DNA疫苗
最新研究的DNA疫苗是將HBsAg的DNA負載於質粒上,其可在接種患者體內重新合成抗原,消除注射和反轉的風險,並反覆刺激免疫活性細胞,產生與減活疫苗同樣效果的體液免疫和細胞免疫。
此外,質粒骨幹上的免疫刺激性非甲基化CpG位點可使DNA疫苗具有內嵌的佐劑,導致T細胞兩極化,產生Th1應答,從而生成IFN α,IFN γ和TNF α等細胞因子。
在國外學者的一項研究中,10例現有治療應答不佳的慢性HBV感染者接受肌注DNA疫苗,除2例患者表現爲疾病惡化(未出現肝衰竭)外,其餘均耐受良好。所有患者均出現病毒DNA水平的降低和乙肝e抗原(HBeAg)血清轉換,同時還檢測到血清IFN γ水平升高。
另外兩項Ⅰ期臨牀試驗正在進行。一項在岡比亞進行的試驗顯示,基因疫苗未誘導出可檢測的HBV特異性T細胞,然而,HBeAg陰性慢性攜帶者尤其是病毒載量較低的患者,在經過重組疫苗加強後,可被檢測到特異性細胞免疫應答。6個月後,儘管患者對疫苗接種可以較好耐受,卻未能被再次檢測出細胞應答。
一項在立陶宛進行的研究評估了12例慢性HBV攜帶者接受拉米夫定與疫苗聯合治療的效果。所有受試者都對編碼3個HBV包膜蛋白及IL-12的DNA疫苗可較好耐受,8例患者在末次疫苗注射後,病毒DNA陰性可以持續1年以上,同時,患者的血清IL-12濃度有所升高。
