引起肝硬化的病因很多，在國內以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最爲常見。以下幾種因素均可引起肝硬化。
1、病毒性肝炎：在我國病毒性肝炎（尤其是乙型和丙型）是引起肝硬化的主要原因，其中大部分發展爲門脈性肝硬化。病毒的持續存在是演變爲肝硬化的主要原因。從病毒性肝炎發展至肝硬化的病程，可短至數月，長達20-30年。
2、慢性酒精中毒：在歐美國家，因酒精性肝病引起的肝硬化可佔全部肝硬化的50%-90%。我國近年來有上升趨勢，佔同期住院肝硬化總數10%左右。一般而言，每日攝入乙醇50克，10年以上者8%-15%可致肝硬化。
3、非酒精惟脂肪性肝炎：是僅次於上述二種病因的最爲常見的肝硬化前期病變。病因有代謝異常綜合徵、空迴腸分流術、藥物、全胃腸外營養、營養不良。營養缺乏動物實驗表明，飼餵缺乏膽鹼或蛋氨酸食物的動物，可經過脂肪肝發展爲肝硬化。
4、化學毒物或藥物：某些化學毒物如砷、四氯化碳、黃磷等對肝長期作用可引起肝硬化。
5、遺傳和代謝疾病：由遺傳和代謝性疾病的肝臟病變逐漸發展而成的肝硬化。包括血色病、肝豆狀核變性、半乳糖血症、糖原貯積病、酪氨酸代謝紊亂症等。
6、肝臟瘀血：見於慢性心功不全、肝靜脈阻塞者，這些疾病會引起肝臟瘀血，使肝細胞缺氧而壞死、變性，終致肝硬化。由心臟引起的肝硬化也稱爲心源性肝硬化。
7、寄生蟲感染：血吸蟲感染在我國南方多見，可導致血吸蟲病，進一步引起肝臟纖維化導致肝硬化。人體感染華枝睾吸蟲後治療不及時可發生肝硬化。
8、免疫紊亂：自身免疫性肝炎最終可發展爲肝硬化。
9、營養障礙：多數學者承認營養不良可降低肝細胞對有毒和傳染因素的抵抗力，而成爲肝硬化的間接病因。動物實驗證明，喂飼缺乏膽鹼或蛋氨酸食物的動物，可經過脂肪肝的階段發展成肝硬化。
10、循環障礙：慢性充血性心力衰竭、慢性縮窄心包炎可使肝內長期淤血缺氧，引起肝細胞壞死和纖維化，稱淤血性肝硬化，也稱爲心源性肝硬化。
11、膽汁淤積：肝外膽管阻塞或肝內膽汁淤積時高濃度的膽紅素對肝細胞有損害作用，久之可發生肝硬化，肝內膽汁淤積所致者稱原發膽汁性肝硬化，由肝外膽管阻塞所致者稱繼發性膽汁性肝硬化。
