肝癌的病因至今不十分明確，認爲是多種因素協同作用的結果，主要與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黃麴黴素、飲水污染、某些微量元素缺乏、遺傳因素和嗜酒等因素有關。
乙型肝炎病毒感染是肝癌最主要的致病因素，肝癌患者HBV感染率高達90%， HBV感染者發生肝癌的概率較無HBV感染者高數十倍，HBV感染與肝癌高發區域在全球的分佈上基本一致，患肝癌的危險性大，肝癌細胞中存在較高的整合。
而丙型肝炎病毒被認爲是發達國家肝癌發病的主要致病因素之一，在日本HBsAg陰性的肝癌患者血清中HCV檢出率高達76.2%，在西班牙肝癌患者HCV抗體陽性率高達63%。HCV感染大多數通過血液途徑，隨着血製品應用的增多，HCV感染在我國也有上升趨勢。
同時，黃麴黴素是肝癌發生的一個重要致癌因子。其污染多見於發黴的花生、玉米，在溫溼地區肝癌的發生和死亡率高，就是因爲黃麴黴素的致肝癌作用。
另外，飲水污染與肝癌相關。微量元素與肝癌發生也有關，曾有報道血清硒水平肝癌低於肝硬化，肝硬化低於慢性肝炎，慢性肝炎低於正常人。肝癌患者術前血硒含量接近健康人水平者，預後較好，反之預後差。
