原發性肝癌診斷起來並不難，B超、CT、AFP、肝功能等都可以幫助診斷，但也要和一些疾病相鑑，如繼發肝硬化、活動性肝病、肝膿腫等，這疾病有時會出現和肝癌一樣的症狀，甚至相似的影像學表現，該如何鑑別呢？
肝硬化
原發性肝癌多發生在肝硬化的基礎上，二者的鑑別常有困難。若肝硬化病例有明顯的肝大、質硬的大結節，或肝萎縮變形而影像檢查又發現佔位性病變，則肝癌的可能性很大，反覆檢測AFP或AFP異質體，密切隨訪病情，最終能作出正確診斷。PET-CT也可以輕易鑑別。
肝膿腫
一般有明顯炎症的臨牀表現，如發熱。腫大的肝表面平滑無結節，觸痛明顯。鄰近膿腫的胸膜壁常有水腫，右上腹肌緊張。白細胞計數升高。超聲檢查可探得肝內液性暗區。但當膿液稠厚，尚未形成液性暗區時，診斷頗爲困難，應反覆做超聲檢查，必要時在超聲引導下作診斷性穿刺，亦可用抗感染藥物行試驗性治療。
鄰近肝區的肝外腫瘤
腹膜後的軟組織腫瘤，來自腎、腎上腺、胰腺、結腸等處的腫瘤也可在上腹部呈現腹塊，造成混淆。超聲檢查有助於區別腫塊的部位和性質，AFP檢測應爲陰性，鑑別困難時，需剖腹探查方能確診。
肝非癌性佔位性病變
肝血管瘤、多囊肝、包蟲病等局竈性結節增生，炎性假瘤等肝良性佔位性病變等可用CT 、MRI和彩色多普勒超聲檢查幫助診斷，以前有時需剖腹探查才能確定，但現在有了PET-CT檢查，肝癌可以此類疾病輕易鑑別開。
就目前來看，鑑別肝癌和上面幾種疾病還是容易的，也只有確診肝癌，才能採取有效治療方法。
