手足口病應與口蹄疫相鑑別。
一、病原體不同。口蹄疫的病原體爲口蹄疫病毒，屬於人畜共患病原體。手足口病是由數種腸道病毒感染所致。
二、傳染源不同。口蹄疫病毒只引起偶蹄類(兩半蹄子)動物牛、羊、豬、鹿、駱駝等發生口蹄疫，成爲人患口蹄疫的傳染源。只有先出現獸疫，纔有可能使人患病。手足口病的傳染源是患者和腸道攜帶病毒的人，屬於人類疾病。
三、傳播途徑不同。口蹄疫是通過接觸病畜口腔、蹄冠部的潰瘍爛斑，經皮膚粘膜感染的;偶而也有食用了被病毒傳染而又未加熱(巴氏消毒)的奶感染的。因此，人患口蹄疫是極爲散在發生的。手足口病是由於接觸病人，通過日常生活用品、食具、玩具的污染經口感染的，也可通過呼吸道傳播。因此，可出現不同規模的流行。
四、發病人羣不同。人患口蹄疫決定於與病畜的接觸，發病人羣的年齡廣泛，但由於易感性很低，發病機會很少。兒童和老年人一旦患病症狀較重。手足口病主要是幼兒傳染病，3歲以下患兒佔絕大多數不清，很少超過5歲以上者。1983年天津市流行手足口病，3歲以下兒童發病率爲32.85‰，3~6歲爲14.23‰，7~14歲爲1.27‰，15歲以上0.05‰。常在托幼機構出現流行。
五、症狀體片不同。口蹄疫、手足口病雖患病部位在口腔、手指間、足趾端有相似之處，但症狀體徵各有不同。
口蹄疫起病後主要表現爲全身中毒症狀和局部皰疹損害兩大特徵。出現發熱、頭痛、全身不適，1~2天后在口腔粘膜、舌邊、手指間、足趾端發生水皰，再1~2天水泡破潰，形成爛斑，繼發感染成膿皰，然後結痂、脫落，一般不留瘢痕。病程1~`2周，大多預後良好，嚴重病例可併發心肌炎。手足口病大多無發熱或低熱，但有呼吸道感染症狀。先在口腔粘臘出現皰疹，分佈和頰粘膜、齒齦、舌邊，並破潰成潰瘍。隨即在手指、足部、臀部、膝部出現丘疹，第二天只有少部分丘疹形成皰疹，如綠豆、赤小豆大，單個性不融合，內含透明液體，終不破潰，3~5天自行吸收收縮。全身症狀輕，病程約一週，預後良好。
六、診斷依據不同。口蹄疫需先有當地牲畜口蹄疫發生或流行，並有與病畜接觸機會，或飲用病畜污染而未加熱的奶等感染關係。潛伏期2~18一友3~8天常見;發病具有全身中毒症狀及局部皰疹、潰瘍損害兩大特徵。
