每月發作2次及以上的偏頭痛患者可考慮長期預防性藥物治療，每日小劑量的服用藥物，多在2周後起效，持續服用6個月，隨後逐漸減量直至停藥。
1、普萘洛爾
屬於β-腎上腺素能受體阻斷劑，約對50%～70%患者有效，可使30%的患者偏頭痛發作頻率降低超過50%。一般情況下，預防性用藥量爲10～40mg，以小劑量開始，逐漸增量可減少噁心、共濟失調及肢體痛性痙攣等不良反應。
2、苯噻啶
屬於5-羥色胺受體拮抗劑，同時兼具抗組織胺、抗膽鹼能及抗緩激肽的作用，長期小劑量使用可使80%的患者頭痛症狀改善或停止發作。常用劑量爲0.5mg，每日1次，4～6個月後起效，部分患者可有嗜睡、疲勞感、食慾亢進、體重增加等副反應。
3、美西麥角
屬於5-羥色胺受體拮抗劑，對5-羥色胺2受體有較高的選擇性，僅用於病情頑固的患者。從每天0.5～1mg開始，逐漸加量至每天1～2mg，副反應有噁心、嘔吐、眩暈、嗜睡、肺-胸膜纖維化等。
4、尼莫地平
屬於鈣通道阻滯劑，常用劑量爲每天20～40mg，副反應較少，部分患者用藥早期可有頭昏腦脹、噁心嘔吐、皮膚過敏、失眠等不適症狀。
5、阿米替林
屬於三環類抗抑鬱藥，能阻止5-羥色胺的重攝取，對緊張性偏頭痛有預防和治療作用，常用劑量爲每天75～150mg。
