本病是由蒼白螺旋體即梅毒螺旋體引起的，梅毒螺旋體是一種非常複雜的微生物，含有很多抗原物質。電鏡下梅毒螺旋體的最外層爲外膜，外膜內是胞漿膜，兩者之間是鞭毛。 梅毒螺旋體從完整的粘膜和擦傷的皮膚進入人體後，經數小時侵入附近淋巴結，2-3日經血液循環播散全身。
梅毒侵入人體後，經過2-3周潛伏期（稱第一潛伏期），即發生皮膚損害（典型損害爲硬下疳）這是一期梅毒。發生皮膚損害後，機體產生抗體，從兔實驗性梅毒的研究證明，梅毒初期的組織學特徵是單核細胞侵潤，在感染的第6天，即有淋巴細胞浸潤，13天達高峯，隨之巨噬細胞出現，病竈中浸潤的淋巴細胞以T細胞爲主，此時，梅毒螺旋體見於硬下疳中的上皮細胞間隙中，以及位於上皮細胞的內陷或吞噬體內，或成纖維細胞、漿細胞、小的毛細血管內皮細胞之間及淋巴管和局部淋巴結中。由於免疫的作用，使梅毒螺旋體迅速地從病竈中消除，在感染的第24天后，免疫熒光檢測未發現梅毒螺旋體的存在。螺旋體大部分被殺死，硬下疳自然消失，進入無症狀的潛伏期，此即一期潛伏梅毒。潛伏梅毒過去主要用血清試驗來檢測，現在應用基因診斷能快速、準確的檢測出來。
未被殺滅的螺旋體仍在機體內繁殖，大約經6-8周，大量螺旋體進入血液循環，向全身播散。引起二期早發梅毒，皮膚粘膜、骨骼、眼等器官及神經系統受損。二期梅毒的螺旋體在許多組織中可以見到，如皮疹內、淋巴結、眼球的房水和腦脊液中，隨着機體免疫應答反應的建立，產生大量的抗體，螺旋體又絕大部分被殺死，二期早發梅毒也自然消失，再進入潛伏狀態，此時稱爲二期潛伏梅毒。這時臨牀雖無症狀，但殘存的螺旋體可有機會再繁殖，當機體抵抗力下降時，螺旋體再次進入血液循環，發生二期復發梅毒。在抗生素問世之前，可以經歷一次或多次全身或局部的皮膚粘膜復發，且90%的復發是在發病後第一年中。以後隨着機體免疫的消長，病情活動與潛伏交替。當機體免疫力增強時，則使螺旋體變爲顆粒形或球形。當免疫力下降時，螺旋體又侵犯體內一些部位而復發，如此不斷反覆，2年後約有30%-40%病人進入晚期梅毒。
在晚期梅毒中，出現典型的樹膠樣腫，如無任何症狀，胸部，心血管透視檢查和腦脊液檢查陰性，而僅有梅毒血清試驗陽性，此時PCR檢測也呈陽性，則稱爲晚期潛伏梅毒。晚期梅毒常常侵犯皮膚粘膜、骨骼、心血管、神經系統。也有部分病人梅毒血清滴度下降，最後轉陰，PCR檢測陰性，而自然痊癒。
以上所述是未經過任何治療的典型變化，但是由於免疫差異與治療的影響，臨牀表現差異較大，有的病人可以終身潛伏，有的僅有一期表現而無二期症狀，或僅有三期梅毒症狀。
