骨髓增生異常綜合症診斷與分型的新認識

疾病分類

骨髓纖維化按病因痛苦可分爲原發性（primary myelofibrosis

chronic idiopathic myelofibrosis

CIMF）和繼發性骨髓纖維化；按骨髓纖維化病變進展緩急分爲急性型和很怕慢性型

原發性髓纖絕大多數爲精湛慢性型

臨牀對待特點是起病緩慢

脾臟顯著所有腫大

外周血出現幼粒細胞

幼紅細胞和淚滴樣紅細胞

骨髓穿刺呈幹抽現象福氣

骨髓塗片示巨核細胞較多

其它造血細胞較少

骨髓活檢病理特徵爲出現成纖維細胞

纖維細胞

網狀纖維

膠原纖維和骨質增生而造血細胞相對減少

脾

肝等骨髓外組織有髓外造血評價現象

而繼發性髓纖則伴有複查明確疾病

髓外造血的表現和造血功能異常較輕

發病原因針對

本病發病機制尚未闡明

推測本病的成纖維細胞增殖是反應性和繼發性病變並對細胞因子敏感性增高

而造血細胞發生克隆性或腫瘤性增生

一

對G

PD的研究 檢測發現髓纖因爲患者的骨髓造血細胞和皮膚成纖維細胞具有不同的葡萄糖－

－磷酸脫氫酶（G

PD）同工酶表達

骨髓纖維化的病人早上骨髓成纖維細胞含有A

B兩種同功酶

而紅細胞

白細胞和血小板只含有一種同功酶

是單克隆的

說明兩者起源不一致

部分髓纖下個月患者癌基因

免疫表型和各系祖細胞的研究發現其造血細胞具有克隆性染色體異常

而成纖維細胞沒有女兒相同染色體異常

也說明成纖維細胞非腫瘤起源

將IMF和其他救命MPD也不患者的成纖維細胞培養

其成纖維細胞克隆的密度分佈

細胞沉降率以及表面標記等與正常週四人相同

這些和藹結果說明

IMF的成纖維細胞並非起源於多能幹細胞

而是呈多克隆性

是對造血細胞異常克隆增殖的繼發性變化的結果心裏

二

對酪氨酸激酶的分子學研究 近年發現約

%髓纖說不清患者具有JAK

V

F突變

問題這種突變存在於髓系及其造血祖細胞形成的集落中

而非造血細胞不存在這種信賴突變

將 JAK

V

F與MPL或G-CSFR共表達轉化細胞後

能導致細胞發生非因子依賴的生長

導致JAK

信號傳導途徑下游的一個重要技術效應因子 -STAT

的組成性磷酸化

雖然尚不能不能排除JAK

V

F儘快可能與非同型二聚體類型I的細胞因子受體之間存在相互理想作用

但仍推測與紅細胞（EPOR）

巨核細胞（MPLR）和粒細胞（G-CSFR）分化相關的細胞因子受體分別在PV

ET和IMF再世患者中JAK

V

F介導的轉化原因作用中起真是重要情況作用

用逆轉錄病毒小鼠骨髓心裏移植方法評估C

BL/

受體小鼠表達的JAK

V

F/野生型JAK

的效應

觀察至移植謝謝後

個月謝謝

表達 JAK

V

F的小鼠發展爲紅細胞增多和血小板增多

峯值在移植高超後

個月一直

此後由於素質進展爲骨髓纖維化

細胞數值呈進行性下降

骨髓纖維化的程度不定

骨髓纖維化程度高的小鼠發展爲貧血

血小板減少和粒細胞減少

與繼發於PV的MF表現一致

儘管手術在轉導的JAK

V

F小鼠中顯示出MF（網硬蛋白纖維化）和ET（巨核細胞增生）的某些特點

然而很怕這種方法中JAK

V

F所產生的表型更相似於人類的PV

這種溫暖結果下個月提示PV可能慕名由獲得性和繼發性純合性JAK

V

F所致

而ET和/或IMF的發生除JAK

V

F外可能師表還需要其他臨牀額外的遺傳事件共同不熟作用所致

三

對細胞因子的研究 髓纖患者比較的成纖維細胞及膠原纖維組織的過度增生與巨核細胞中合成的生長因子如血小板衍生生長因子（PDGF）

巨核細胞衍生生長因子（MKDGF）

上皮生長因子（EGF）以及β轉化生長因子（β－TGF）等有關

部分患者多說存在細胞因子濃度及其c-DNA表達增加

不是困難推薦由於自分泌或細胞因子受體缺陷所致

體內腫瘤壞死因子

白細胞介素－

也可能窮人是促進纖維組織增生的成纖維細胞生長因子

同時骨髓巨核祖細胞對巨核細胞刺激因子（Tpo）高度敏感

導致無效性巨核細胞生成

釋放左右大量PDGF

EGF

β－TGF等協同刺激纖維細胞的增生並分泌膠原

巨核細胞也促進血小板因子Ⅳ產生

後者可抑制膠原酶的活性

減少膠原降解

導致髓纖的形成

增多的膠原纖維組織與巨核細胞

血小板接觸後引起血小板聚集

脫粒

並釋放PDGF

進一步刺激成纖維細胞分裂並分泌膠原

四

有關代謝因素的研究 近年的研究發現

（OH）

維生素D

在體外可抑制巨核細胞的增殖

誘導粒細胞向單核細胞及巨噬細胞分化

成熟

由於影響巨核細胞能促進膠原形成

單核細胞具有降解膠原的沒來作用

因此

（OH）

維生素D

可間接調節膠原的形成

臨牀傷心上許多花錢影響週四維生素D代謝的疾病如腎性骨營養不良

維生素D

缺乏

甲狀旁腺功能低下等

均選擇可以發生骨髓纖維組織的增生

證明維生素D

與骨髓纖維化確有關聯

五

關於髓外造血的研究 髓外造血的發生機制認爲與骨髓纖維組織增生不好一樣

是由於不說相應組織

器官受到異常刺激而引起的增殖性反應；另外

也成功由於骨髓纖維過渡增殖

破壞辦法正常的骨髓超微結構

使造血前體細胞從骨髓釋放進入周圍血

並在肝

脾等髓外器官增殖

導致肝脾腫大

而電話不是代償性作用時候

總之髓纖打聽可能是骨髓多能造血幹細胞

骨髓巨核細胞及其祖細胞受到一個或多個未明因素反覆刺激發生單克隆或腫瘤性增生

再通過成纖維生長因子引起骨髓纖維細胞進一步反應性

廣泛性增生的一組水平慢性骨髓增生性疾病

由於胎兒本病與其他聯繫放心各種骨髓增殖性疾病間關係穩定密切

有着相似的共性

並可以不給互相轉化

過渡或共存發生

而且根治本病晚期也有部分病例會轉化爲急性白血病

因此

本病也屬於骨髓增殖性疾病的一種

爲腫瘤性疾病

［

］

臨牀怎麼表現

多數發病

－

歲

起病緩慢

早期多無挽救症狀或症狀出來不典型

約

%患者大量診斷架子僅表現有乏力

多汗

消瘦

體重減輕等高代謝表現

或脾腫大引起上腹悶脹感

左上腹疼痛

納差等

部分什麼患者偶然發現脾腫大；博士病情進展的幫助主要求治症狀爲貧血和脾腫大引起的壓迫個人症狀

代謝增高所致低熱

出汗

心動過速等表現已經加重；爲了嚴重貧血和骨痛爲本病晚期表現

嚴重早點自以患者有發熱

出血

高尿酸血癥

個別幸福患者因耳骨硬化可導致聽力減退

發熱多數由感染引起

可有原因太多不明腹瀉

由於謝謝髓外造血引起相應器官的症狀嚴重

幾乎堅決所有患者均有脾腫大

約

%患者就診時脾大已達盆腔

脾大與脾血流量增加

肝內血流阻力增高及脾髓外造血有關

質多堅硬

表面光滑

無觸痛

少數患者無脾腫大

約

%患者有肝大

多爲輕到中度腫大

個別病例可達臍下

質堅而不痛

表面光滑

多爲肝臟髓外造血的表現

約有

%－

%並例合併肝硬化

可能由於肝竇周圍血管血栓性阻塞及肝竇內髓外造血所致

因肝靜脈或門靜脈血栓形成可導致Budd-Chari綜合徵

胸骨壓痛少見

無效性紅細胞生成可有輕度黃疸

因爲淋巴結極少有髓外造血

故腫大不明顯

［

］

輔助檢查

血象：大多數患者就診時均有輕重不等的貧血

晚期可有嚴重貧血

貧血通常屬正細胞正色素型

紅細胞的形態有明顯的大小不一及畸形

網織紅細胞

%－

%

外周血出現淚滴樣紅細胞

幼紅細胞及幼粒細胞或巨大血小板是本病的特徵之一

白細胞計數高低不一

早期大部分患者增多

一般在

－

×

^

/L

分類中以成熟嗜中性粒細胞爲主

也可見到中幼粒及晚幼粒細胞

少數可見

%以下原粒和早幼粒細胞

嗜酸性和嗜鹼性粒細胞也可輕度增多

%患者粒細胞鹼性磷酸酶活性異常增高

血小板計數和功能均有異常

早期血小板可增加

個別可達

×

^

/L

血小板隨病情進展逐漸減少

外周血中可見到大而畸形血小板

偶見巨核細胞碎片

骨髓穿刺塗片及活檢：骨髓穿刺術出現“幹抽現象”是本病的一個特點

骨髓塗片早期可爲增生象

中晚期出現有核細胞增生低下

轉爲白血病時

原始細胞明顯增多

骨髓活檢可見到大量網狀纖維組織爲診斷本病的依據

嚴重者可見骨質增生

少數患者骨髓網狀纖維吉姆薩染色顯色不清

需加用銀染色

根據骨髓中保留的造血組織和纖維組織增生的程度不同

骨髓病理改變可分爲三期⑴早期：全血細胞增生伴纖維組織增生

⑵中期：骨髓萎縮與纖維化

⑶晚期：骨髓纖維化和骨質硬化

染色體和分子生物學檢查：目前沒有發現特徵性染色體變化

少數患者呈三體型染色體異常

X線檢查：約有

%患者X線檢查有骨質硬化表現

骨質密度不均勻性增加

伴有斑點狀透亮區

形成所謂“毛玻璃樣”改變

也可見到新骨形成及骨膜花邊樣增厚

骨質變化好發於胸骨

肋骨

脊椎

肱骨

鎖骨

骨盆等

部分患者也有顱骨變化

放射性核素骨髓掃描：患者肝

脾等髓外造血區積累了大量放射核素

出現放射濃縮區

有纖維組織增生的長骨近端

軀幹的紅髓部位則不能顯示放射濃縮區

其它檢查：部分患者血清尿酸

乳酸脫氫酶

鹼性磷酸酶

維生素B

及組胺均見增高

診斷鑑別

凡中年以上患者

有原因不明的巨脾

外周血出現幼粒細胞和幼紅細胞

淚滴狀紅細胞

骨髓穿刺有幹抽現象時

應考慮本病的可能並進行骨髓活檢進一步病理證實

骨髓病例中有明顯的網狀纖維膠原和膠原纖維增多是確診本病的依據之一

有關IMF的診斷標準及其新進展分列如下

疾病診斷

（一）

國內診斷標準：

①

脾明顯腫大

②

外周血象出現幼稚粒細胞和/或有核紅細胞

有數量不一的淚滴狀紅細胞

病程中可有紅細胞

白細胞及血小板的增多或減少

③

骨髓穿刺多次幹抽或增生減低

④

脾肝淋巴結病理檢查有造血竈

⑤

骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生

上述第⑤條爲必備條件

加其它

項中任何

項

並排出繼發性骨髓纖維化

可診斷爲原發性骨髓纖維化

（二）

國外診斷標準：PVSG制定的IMF診斷標準爲：

①

脾腫大

②

外周血塗片有幼稚粒

幼稚紅細胞

③

紅細胞數正常

Ph

染色體陰性

④

取材良好的骨髓活檢切片中

纖維組織佔

/

以上

⑤

除外其他全身性疾病

（三）

IMF的最新診斷標準

根據BCR/ABL陰性MPD分子致病機制的最新研究進展

按照

年WHO的診斷標準

IMF分爲纖維化前期和纖維化期

纖維化前期包括：

①

臨牀：無或輕微的肝脾腫大；

②

外周血象：輕度貧血

輕

中度白細胞增多

輕到顯著的血小板增高

可見或無幼稚粒

幼稚紅細胞

可見或無異型紅細胞

少許淚滴樣細胞；

③

骨髓：細胞容量增加

中性粒細胞增生

巨核細胞增生和不典型增生（巨核細胞成堆

異常分葉核

裸核）

輕微或無網硬蛋白

纖維化期包括：

①

臨牀：中度至顯著的肝脾腫大；

②

外周血象：中

重度貧血

白細胞低

正常或升高

血小板低

正常或升高

可見幼稚粒

幼稚紅細胞

異型紅細胞明顯伴淚滴樣細胞；

③

骨髓：網硬蛋白

膠原纖維增生

細胞容量減少

髓竇擴大伴腔內造血

顯著的巨核細胞增生和不典型增生

骨硬化

［

］

鑑別診斷

本病由於肝脾腫大

外周血象的異常等須與下列疾病相鑑別

慢性粒細胞白血病 ：兩者均可以有巨脾

巨核細胞計數升高

周圍血出現中

晚幼稚粒細胞增多等

骨髓轉移癌：常伴幼紅

幼粒細胞血象

可有貧血

一般病程短

脾腫大較輕

骨髓中可找到癌細胞

部分患者可以找到原發病竈

有時癌症轉移後可產生繼發性骨髓纖維化

但纖維化往往較侷限

低增生性急性白血病：外周血可出現幼稚細胞

可伴全血細胞減少

骨髓增生減低

但通常起病較急

肝脾腫大不顯著

骨髓穿刺和活檢可見大量幼稚細胞

骨髓增生異常綜合徵：病程可長可短

外周血象檢查可見貧血或全血細胞減少

可有幼稚細胞

但肝脾通常腫大不顯著

骨髓穿刺檢查可見病態造血細胞和較高比例的幼稚細胞

骨髓活檢可有骨髓幼稚前體細胞異常定位（Abnormal Localization of Immature Precursor

ALIP）

也可有異常染色體發現

再生障礙性貧血：原發性骨髓纖維化晚期可發生全血細胞減少

易與再生障礙性貧血混淆

但再障病人無脾腫大

血中無幼稚粒

幼稚紅細胞

且骨髓活檢與骨纖明顯不同

再障有時可呈增生狀態

但絕無纖維組織和巨核細胞增生

肝硬化脾功能亢進：具有明確的病毒性肝炎病史且相關病毒學檢查陽性發現

嚴重者可有門靜脈高壓

腹水等肝功能失代償表現

骨髓檢查正常

多毛細胞白血病：具有全血細胞減少

外周血和骨髓中出現多毛細胞

免疫表型爲B細胞

CD

C+CD

+CD

+

多伴有髓纖

脾巨大質硬

骨髓穿刺經常幹抽

鹼性磷酸酶陰性

一般無淋巴結腫大

脾邊緣區B細胞淋巴瘤：老年男性多見

脾大質硬爲主要體徵

可有肝和淋巴結腫大

外周血全血或一系或兩系減少

骨髓造血一般正常

外周血和骨髓淋巴細胞明顯升高

可見絨毛淋巴細胞

免疫表型SmIg+

CD

+

CD

-

CD

-

CD

b+

FMC

+

骨髓無網狀纖維增多

常有單克隆免疫球蛋白血癥

急性淋巴細胞性白血病：年輕人居多

貧血

感染和出血症狀較重

胸骨壓痛陽性

淺表淋巴結腫大

脾臟質軟

輕

中度腫大

外周血可見幼稚淋巴細胞

骨髓增生極度活躍

原始和幼稚淋巴細胞≥

%

巨核細胞明顯減少

疾病治療

目前尚缺乏治療骨髓纖維化的有效措施

治療應根據骨髓纖維組織的病變程度及臨牀表現予以相應的處理

治療目的是減輕症狀

阻止髓纖進展

主要包括糾正貧血

改善骨髓造血功能及緩解脾大所引起的壓迫症狀

糾正貧血

⑴雄激素及蛋白同化激素：雄激素能夠促進幼紅細胞分化

常用丙酸睾丸酮

－

mg/d

肌注

口服司坦唑醇

mg tid

安特爾

mg tid

達那唑

mg tid等

需至少服用

－

月以上見效

如患者合併溶血或血清中找到免疫複合物或自身抗體者需給潑尼鬆

劑量

－

mg/d

－

月後逐漸減量

可增加感染率

⑵輸血：貧血嚴重及耐受性低的患者需輸紅細胞懸液

晚期患者輸血量大

應控制輸血次數和量

避免發生血色病

必要時可加用祛鐵治療

化學治療：通過抑制髓系克隆性增生

抑制骨髓纖維細胞增生

抑制細胞因子合成

減輕纖維化程度

減輕髓外造血

多用於脾大

骨髓增生活躍

周圍血細胞多的患者

少數患者療效良好

目前多用羥基脲及潑尼鬆

羥基脲劑量不宜過大

開始劑量是

mg/d

加量至

－

mg/d

潑尼鬆

－

mg/d

可小劑量長期維持

可抑制膠原纖維合成

脾臟縮小

血象正常時改維持量

此外苯丁酸氮芥

白消胺或

－巰基嘌呤等目前臨牀應用較少

α－干擾素：可抑制正常粒系

紅系祖細胞和巨核細胞增殖

抑制巨核細胞分泌血小板衍生生長因子

減少β轉化生長因子濃度

減少膠原纖維產生

但僅少數患者臨牀症狀及體徵取得一定程度緩解

劑量爲

萬－

萬皮下注射

每週

次

對於晚期患者

療效更不明顯

由於副作用較明顯

很多患者耐受性差

沙立度胺：作爲一種抗血管生成劑和免疫調節劑

其機制尚不明確

可能也具有抑制腫瘤壞死因子

纖維生長因子

血管內皮生長因子

白介素

干擾素

下調粘附分子表達

調節淋巴細胞亞羣

臨牀療效尚需觀察

二羥維生素D：體外試驗可以抑制巨核細胞的增殖並誘導髓細胞向單核及巨噬細胞轉化

從而促使膠原纖維減少及裂解增加

劑量

－

μg/d

臨牀療效不佳

脾切除術：脾臟是本病主要髓外造血器官

約有

%－

%患者切脾後可引起肝臟迅速腫大

血小板顯著增多

故脾切除術一般僅限於：⑴巨脾有明顯的壓迫症狀後出現反覆脾梗塞

引起的持續性疼痛

⑵由於脾功能亢進引起頑固性溶血或血小板減少

藥物治療無效且需長期反覆輸血但造血功能尚未完全喪失者

⑶伴有門靜脈高壓併發食管靜脈破裂出血者

對血小板偏高者

術後容易發生靜脈內血栓

一般視爲手術禁忌症

晚期骨髓纖維化合併活動性肝病者

因術後死亡率高達

%－

%

亦不應考慮脾切除術

脾區照射：僅用於脾臟顯著增大

脾區疼痛劇烈

骨髓尚有部分造血功能

外周血象沒有明顯減低

藥物等治療無效患者可試用

照射後脾腫大可縮小

症狀減輕

但療效短暫

且有使周圍血象進一步降低的副作用

骨髓移植：文獻報道異基因骨髓移植治療骨髓纖維化

個別患者移植成功後骨髓纖維組織消失

且不受纖維組織增生程度的影響

但由於移植相關不良反應

應慎重考慮

疾病預後

在骨髓增殖性疾病中

IMF的預後最差

病程長短不一

生存時間

－

年

平均生存時間少於

年

多數病人有進行性加重的脾腫大

約

%~

%的患者最後演變爲急性白血病

轉至急性白血病者約佔骨髓纖維化患者死因的

%

其他死因多爲嚴重的感染

出血

充血性心力衰竭

嚴重貧血以及全身衰竭