1 肝細胞癌靶向治療的分子基礎
針對腫瘤的特異性分子靶點設計的抗腫瘤治療，具有特異性強、療效明顯、正常組織損傷少的優點。腫瘤分子靶向治療主要包括信號傳導通路抑制劑、生長因子及其受體抑制劑、新生血管生成抑制劑、單克隆抗體、細胞週期調控和基因治療(反義癌基因寡核苷酸、抑癌基因和基因-病毒治療)等方面。研究表明，肝細胞癌(HCC)組織中表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信號傳導通路均呈高表達，在HCC的發生、發展進程中起重要作用，因而是肝癌治療的潛在分子靶點。信號傳導通路主要包括細胞外因子(生長因子、細胞因子、腫瘤壞死因子等)、受體(酪氨酸激酶受體、G蛋白聯接受體、黏附因子等)、聯結蛋白、G蛋白(RAS蛋白)、第二信使(cAMP、cGMP、DAG等)、胞內激酶(絲氨酸/蘇氨酸激酶、PKA、PKC等)和核受體。目前已知最終的通路是酪氨酸激酶受體通路，幾乎所有的生長因子刺激細胞增殖的信號以及大部分細胞因子的信號、抗原結合淋巴細胞表面受體誘發細胞各種反應，都離不開酪氨酸激酶受體。胞漿內的激酶大多是絲氨酸/蘇氨酸激酶，與細胞生長關係最密切的是MAPK/ERK通路。在HCC中，配體EGF、肝細胞生長因子(HGF)、PDGF、VEGF等其他因子通過激活MAPK通路使控制細胞增殖關鍵的c-fos和c-jun基因轉錄。EGFR通過結合酪氨酸激酶從而激活其活性並啓動信號傳導，最終使基因開始產生點突變、擴增以及增加配體和受體之間的作用。通過以上因子的共同作用激活肝細胞內MAPK通路有可能是導致HCC形成的關鍵原因。
2 索拉非尼引領肝細胞癌分子靶向治療的研發
近年來尤爲矚目的進展是索拉非尼(多吉美)對HCC的靶向治療。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，一方面通過抑制RAF-1激酶和B-RAF激酶，從而抑制ERK的磷酸化進而抑制整個MAPK通路信號的傳導，可達到抑制腫瘤細胞增殖作用的目的;另一方面還可抑制細胞表面VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR
-β、FLT-3和c-KIT受體的自身磷酸化因而影響下游酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤新生血管生成，所以，索拉非尼具有雙重抑制MAPK信號傳導通路的作用。
索拉非尼治療晚期HCC患者的Ⅱ期臨牀試驗表明，35%的患者疾病穩定達4個月，中位總生存(OS)期爲9.7個月。其中磷酸化ERK(p-ERK)免疫染色陽性(提示Ras信號傳導通路活化)患者的TTP爲178天，而染色陰性者爲46天。在歐美國家進行的國際多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨牀試驗表明，索拉非尼治療組與安慰劑組的中位OS期分別爲10.7、7.9個月(P<0.001)，中位TTP分別爲5.5、2.8個月(P<0.001)。其後在以我國爲主的亞太地區進行的同樣的多中心隨機雙盲對照Ⅲ期臨牀試驗證實，索拉非尼治療組與安慰劑組的中位OS期分別爲6.5、4.3個月(P=0.014)，中位TTP分別爲2.8、1.4個月(P<0.001)。這兩項大規模多中心臨牀研究的患者病情不同(與歐美患者比較，亞太地區患者多爲乙肝病毒感染、腫瘤多爲多結節、病期更晚、肺轉移更多)，但二者取得基本一致的臨牀結果：索拉非尼治療歐美和亞太地區晚期HCC患者的中位OS期分別延長44%和47%，TTP分別延長74%和73%，風險比(HR)相似(OS的HR分別爲0.69和0.68，TTP的HR分別爲0.58和0.57)，嚴重不良反應的發生率也相似，主要爲腹瀉、手足皮膚反應、脫髮等，且大多安全耐受。兩項研究及其亞組分析比較顯示，索拉非尼在不同人種、地域、肝病背景、病期及不同程度血管浸潤和遠處轉移的HCC患者中均能取得相似療效。索拉非尼是循證醫學證實可延長HCC患者生存期的首個全身治療藥物。2008版美國國立綜合癌症網絡(NCCN)的指南推薦索拉非尼作爲晚期HCC的一線治療用藥，歐洲藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)於2007年先後批准索拉非尼用於治療無法手術切除的HCC。我國食品與藥品監督管理局(SFDA)於2008年批准索拉非尼用於治療無法手術切除或遠處轉移的HCC。目前正在進一步探索索拉非尼與其他抗腫瘤治療的聯合應用，包括與化療藥物或其他分子靶向藥物聯合治療晚期HCC、與肝動脈化療栓塞聯合治療中期HCC、以及根治性治療(肝切除術或局部消融術)後輔助治療預防復發等途徑。
3 肝細胞癌分子靶向治療的探索
EGFR抑制劑 EGFR是目前研究最多的分子靶點。許多腫瘤細胞有EGFR的表達或高表達，其往往預示侵襲性高、進展迅速、預後不良。EGFR與EGF結合後可促進細胞的分裂增殖，並可使正常細胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質的生長，促進腫瘤的轉移和復發。研究表明，HCC中存在EGFR的高表達，與肝癌的形成、發生和發展有密切的關係。因此EGFR可能成爲HCC治療的靶點。吉非替尼是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，近年實驗研究表明，將吉非替尼作用於肝癌細胞，可阻止其生長，還能阻止基質金屬蛋白酶MMP-9的生成，提示可抑制肝癌的轉移。厄洛替尼是特異的EGFR酪氨酸激酶ATP競爭性抑制劑，體內外資料均表明其能選擇性抑制EGF介導的腫瘤細胞增殖，具有顯著的抑瘤活性。近期進行的臨牀Ⅱ期試驗初步結果表明，厄洛替尼對部分HCC患者有一定療效。
抗血管生成藥物 惡性腫瘤的生長和轉移與腫瘤區域的血管生成密切相關。腫瘤部位新生血管高表達腫瘤特有的VEGFR，因而可以作爲血管靶向治療的理想靶點。HCC組織VEGF呈高表達，並在肝癌的發生、發展進程中起重要作用。貝伐單抗通過特異性抑制惡性腫瘤中高表達的VEGFR阻斷腫瘤的血液供應，使腫瘤不能在體內播散，臨牀初步應用提示，其對不能切除的侷限性HCC有一定療效。舒尼替尼通過同時抑制VEGFR和PDGFR雙靶點來阻斷腫瘤血管生成，抑制HCC增殖，臨牀應用表明，其可致HCC組織缺血壞死，腫瘤生長減慢，使患者生存期和疾病進展時間(TTP)延長。我所在高轉移人肝癌原位移植裸鼠模型上，用改進優化的噬菌體文庫體內展示技術篩選出HCC腫瘤血管特異性靶向分子LCI-X7肽，可能在肝癌轉移、復發診斷及靶向治療等方面有較大的潛在應用價值。
基因靶向治療藥物 基因靶向治療的探索目前主要處於實驗研究階段並已取得顯著進展。有研究表明，針對EGFR的非病毒型基因導入系統可靶向性地與EGFR結合從而將目的基因轉導入腫瘤細胞，在高轉移人HCC裸鼠模型中顯著抑制肝癌的生長，而腫瘤肝內播散及腹壁、腹腔淋巴結、肺轉移均明顯減少,表明EGFR介導的基因治療有望在預防復發轉移方面發揮作用。應用2’MOE修飾的反義stat3寡核苷酸能特異性抑制人HCC細胞stat3的表達，顯著抑制高轉移人肝癌細胞的生長、侵襲轉移和血管生成，並明顯延長荷瘤宿主的生存期。腫瘤基因-病毒治療利用腫瘤增殖病毒在腫瘤細胞中的特異性增殖，高效表達抗腫瘤基因，其療效明顯優於單一的腫瘤增殖病毒治療或傳統的腫瘤基因治療。利用甲胎蛋白(AFP)啓動子結合隔離子等基因轉錄調控元件，構建特異性針對表達AFP原發性肝癌細胞的溶瘤腺病毒載體，在體外細胞及動物體內腫瘤模型中均可特異性靶向殺傷肝癌細胞。利用基因重組技術構建人端粒酶逆轉錄酶啓動子控制腺病毒E1A基因表達並攜帶內皮抑素基因的基因-病毒系統，能在端粒酶陽性的肝癌細胞中特異性增殖並高效表達內皮抑素基因，對肝癌生長具有很強的抑制作用。
其他分子靶向藥物如厄洛替尼和吉非替尼、舒尼替尼、依維莫司、貝伐單抗等治療HCC的Ⅱ期臨牀研究也取得初步療效。此外，一些新的分子靶向治療藥物即將進入臨牀試驗。相信隨着臨牀研究的深入，分子靶向治療有望進一步提高療效，爲肝癌患者帶來新的希望。
