系統性硬化症發病機制涉及以下多方面，包括：
1.免疫系統活化：免疫反應異常主要表現爲患者體內產生大量特異性自身抗體。免疫學檢測示血清抗核抗體陽性率達90%以上，核型爲斑點型和核仁型。特異性自身抗體包括抗着絲點抗體及抗Scl-70抗體，除此之外還包括抗RNA多聚酶抗體和抗RNP抗體等。約30%病例的類風溼因子陽性.約50%病例有低滴度的冷球蛋白血癥。
2.細胞因子表達異常：多種細胞因子在系統性硬化症的病程中起作用，形成嚴格的調節網絡，而且關鍵的細胞因子隨病程的變化而變化，對系統性硬化症發病至關重要。
(1)轉化生長因子β(TGFβ)和Smad信號：轉化生長因子β家族成員在系統性硬化症的發病中起着重要的作用。在系統性硬化症動物模型中，對抗轉化生長因子β抗體及敲除轉化生長因子β可阻止纖維化進展。轉化生長因子β促進細胞外基質蛋白產生，包括多種膠原、纖維結合素、蛋白聚糖和葡糖胺聚糖。轉化生長因子β與轉化生長因子β R複合物結合引起Smad2和Smad3磷酸化，且與Smad4形成異側的複合物，轉運至細胞核，引起基因的轉錄而促進纖維化。
(2)結締組織生長因子(CTGF)：結締組織生長因子是一種由轉化生長因子β誘導產生的重要細胞因子。是一種促有絲分裂劑，與血小板生長因子相關，且由內皮細胞產生。結締組織生長因子促進成膠原細胞增殖、細胞外基質沉積和膠原沉積，與轉化生長因子β發揮協同作用。
(3)腫瘤壞死因子(TNF)α：曾有報道，在系統性硬化症患者的血清、皮膚、支氣管肺泡灌洗液及其他組織中的腫瘤壞死因子及可溶性腫瘤壞死因子受體水平都增高。腫瘤壞死因子α 阻止膠原產生及影響I、Ⅲ型膠原和纖維連接蛋白的mRNA表達水平。
(4)白細胞介素(IL)家族：白細胞介素-4也可在成膠原細胞中刺激膠原的產生。系統性硬化症患者的血漿和外周血單核細胞的白細胞介素-4水平升高，且系統性硬化症患者的肺臟標本(肺泡灌洗液細胞和開放式肺活檢)中，也發現白細胞介素-4水平升高。
3.成纖維細胞異常：本病的特異性改變是膠原產生過多及細胞外基質成分如氨基多糖、纖維連接蛋白的沉積，提示本病與成纖維細胞異常相關。在細胞外基質中，I型膠原沉積增加導致系統性硬化症的纖維化。纖維連接蛋白可激活基質金屬蛋白酶，並加劇組織中炎症浸潤。
4.血管異常：系統性硬化症中血管反應性的異常可使雷諾現象和腎臟及皮膚髮生硬化的風險增加。而且，分子介導的血管收縮與系統性硬化症的臨牀表現的生物學特徵有相關性。例如，內皮素(ET)家族及受體內皮素A、內皮素B，腎素-血管緊張素系統成員[如血管緊張素轉換酶(ACE)]和一氧化氮合酶等，都可能影響血管內皮細胞的反應性，進而造成血管內皮細胞損傷，內膜增生，加重缺血。
