抑鬱症是一種容易復發的疾病。長期追蹤研究發現，多次復發者可造成中樞神經系統發生不可逆的損害，認知功能出現明顯缺損，治療更加困難，完全恢復的可能性更小。因此，預防復發是一個值得關注的重要課題。那麼如何纔能有效的預防復發呢？
首先要予以足夠的維持治療時間和維持治療劑量。對首次重症抑鬱發作病人，通常在治療3個月時可達到完全緩解，但緩解後應維持治療6個月。對二次發作病人主張在症狀緩解後維持治療2年，三次發作者維持治療5年，三次以上者需終身服藥。有下列情況者也應長期用藥：
（1）有兩次重症抑鬱發作，並有雙相情感障礙或抑鬱障礙的家族史
（2）起病年齡早（小於20歲）
（3）曾有突然、嚴重的或危及生命的抑鬱發作
（4）停用有效的抗抑鬱藥後1年內復發者
以往人們認爲，維持劑量可取治療量的1/2～1/3。現在已有大量研究證實，這一觀點是錯誤的，維持用藥量應同治療量。新一代抗抑鬱藥如5-羥色胺再攝取抑制劑由於不良反應輕，增強了病人服藥的依從性，使全劑量維持治療成爲可能。
其次是讓患者學會應對不良生活事件、家庭矛盾、工作壓力、身體疾病等問題的技巧。如與患者討論什麼事件對他來說是不良刺激，一旦發生如何識別，識別後又如何制定相應的應對計劃，以便患者意識到真的發生類似情況時也能應付。
其三，讓患者的親屬也參與到預防復發中來。讓家屬瞭解有關疾病的基本知識後，家屬就能鼓勵患者積極面對生活，督促病人按時就診服藥，增強對病人的社會支持。
