內外環境雙夾擊，乙肝病毒變異沒商量
達爾文在《物種起源》中提到：“進化”關鍵三要素是變異、遺傳和自然選擇，在這三者的洗禮下，直接導致物競天擇，新舊交替。人從“猴子”進化到“文明生物”的過程中，如果沒有“變異”，人類至今仍整日就在找香蕉、抓蝨子、撅着個紅屁股四處閒逛。由此可知，變異並不可怕，世界上任何生物都會產生變異，這只是“進化”過程中必經的一步。
乙肝病毒是非常容易發生變異的。出於“傳宗接代”的目的，乙肝病毒自我複製的速度非常快，大約每天可以生產1011-1013個病毒體後代。但是在生產期間由於沒有質量檢驗員給乙肝病毒把質量關，因此瘋狂複製的乙肝病毒經常發生錯誤的氨基酸配對，平均每10，000個鹼基對可發生一個核苷錯誤，這些跟原來病毒“長得不完全一樣”的病毒就發生了“變異”。因此，病患體內的乙肝病毒越多，複製越快，變異也越多。
雖然乙肝病毒的變異率比其他DNA病毒要高數萬倍，但這些“變異”絕大多數不在關鍵位置上，這種自然變異的生物學意義不大，屬於“變自己的異，讓別人說去吧”的“自娛自樂”行爲。
除了自然變異外，藥物攻擊或免疫系統抑制會導致乙肝病毒更容易發生變異，而且變異很可能發生在關鍵位點上。如果是針對藥物攻擊產生的變異，就會導致耐藥，所以，並不是所有的變異都會導致耐藥，但耐藥一定是變異導致的。#p#副標題#e#
病毒變異“鬧革命”，推翻藥物高壓成耐藥
乙肝病毒雖然很小，卻包含着“五臟六腑”，包含着好幾個“區域”。其中，P區是目前幾個核苷酸類似物的“兵家必爭之地”，它們通過抑制P區聚合酶的合成達到抑制乙肝病毒複製的目的。
乙肝病毒深諳“人不犯我，我不犯人;人若犯我，我必犯人”的道理，面對口服抗病毒藥物對P區關鍵位點高密度、高頻率的集中打擊，乙肝病毒雖然不能直面迎敵，但聰明地採取了避其鋒芒，改頭換面的迂迴政策。當一種藥物長期“作用”於P區部位後，乙肝病毒“野生株”迫於“適者生存的壓力”導致變異的發生。變異後的乙肝病毒會對藥物結合的親和力下降，甚至不能結合，結果藥物就失去了對病毒複製的抑制作用，這就是我們通常所說的耐藥，而此時的乙肝病毒則稱爲“耐藥株”。
北京地壇醫院的蔡皓東教授認爲“乙肝病毒發生耐藥是對外界環境變化的適應，就像我們在勞動時經常握鋤把的手會磨出繭子，走路時腳和鞋子磨擦的部位會長出腳墊。”任何口服核苷酸類物都會發生耐藥，只是發生的時間早晚而已
阻止病毒變異是不現實的，管理耐藥的明智選擇就是定期檢測，尤其是在抗病毒開始後的24周（半年）時儘早加藥，掌握病毒變異的第一手情報並及時採取措施，有利於解決耐藥問題。
耐藥升級三階段，早發現、早控制、早解決
一個蘿蔔一個坑，一把鑰匙一把鎖，有問題自然也有解決方法。雖然耐藥在乙肝治療過程中是個問題，但它可防可治，醫生已經有很多方法和經驗能夠很好地解決這個問題。
俗話說，冰凍三尺非一日之寒，耐藥也是一個“進化升級”的過程，從初級的“基因變異”，逐漸演變成中級的“病毒學耐藥”，最終修煉成了的“臨牀耐藥”。根據追根溯源可知，在耐藥發展的過程中就可以及時干預管理，不用傻等幹坐眼瞅着耐藥發生。#p#副標題#e#
“基因耐藥”是指在抗病毒治療過程中體內乙肝病毒基因組產生了變異，形成新的耐藥性病毒基因序列。在這個初級階段，變異病毒株在人體內的含量很少，還屬於毫不起眼的“少數派”。由於它們數量稀少、勢力低微，只能通過病毒基因檢測才能發現他們的存在。
但是不能小覷變異病毒株，它們是典型的野心家，絕不會放棄任何擴充自己勢力的機會。從“基因耐藥”階段跨入“病毒學耐藥”階段的過程中，變異病毒株會持續不斷地進行自我複製，導致血清中HBV DNA水平反彈至1×103～1×106拷貝/毫升之間，這時尚未造成肝功能異常和明顯的肝臟組織學損傷。這個階段變異病株已經完成了從“少數派”成長爲實力不凡的“在野黨”。雖然還沒顛覆乙肝野生株的“執政地位”，但已經顯現出後來居上的架勢。
當變異株最終推翻了野生株的統治成功當家作主後，耐藥發展到了“臨牀耐藥”階段。這時候，乙肝病人血液中的HBV DNA水平會反彈升至1×106拷貝/毫升以上，最終出現肝功能異常、肝臟組織學損傷。
“將敵人扼殺於搖籃之中”當然是最完美的殲敵策略，但是有鑑於在“基因耐藥”階段，變異株數量太少，很難找到敵蹤進行圍剿戰。因此，我們可以退而求其次，在“病毒學耐藥”階段儘早進行干預，及時阻止“病毒學耐藥”朝“臨牀耐藥”的惡性方向發展。所以，在乙肝口服抗病毒期間，慢乙肝患者需要每3個月進行一次檢測及隨訪，其中24周（半年）是關鍵時間點。如果連續2次以上檢測，HBV DNA水平從治療後的最低點上升了一個對數級（例如：從1×103拷貝/毫升上升到1×104拷貝/毫升）就可能產生了病毒學耐藥，這個時候及時加藥，就能預防真正耐藥的發生，可以很好的解決耐藥的問題。而如果24周（半年）時病毒依然在1×103拷貝/毫升以下，之後發生耐藥的風險很低。比如拉米夫定，5年後有80%的患者乙肝病毒檢測小於1×103拷貝/毫升，90%的患者出現e抗原血清轉化，所有人的肝功能都恢復正常。
臨牀上醫生一般建議在HBV DNA反彈到1×105拷貝/毫升以上再進行乙肝病毒變異株的檢測，並且根據患者服用的藥物，根據藥物不同的變異位點進行基因檢測。在沒有條件檢測病毒變異的醫院，醫生也可以根據患者血清ALT和HBV DNA的反彈情況判斷病毒耐藥的情況，再通過加用無交叉耐藥的藥物來處理。
目前很多醫生認爲及時干預能有效地管理耐藥問題，其中口服抗病毒開始後的24周（半年）是關鍵時間點。如果病毒水平下降地不夠理想，及時加藥能夠很好地預防耐藥問題，避免臨牀耐藥的發生，提高抗病毒治療的療效。這就是學術上說的“優化治療”。
