老年性癡呆病因一直未明，存在多種假設。可能與遺傳、環境因素、免疫炎性反應、鋁或硅等神經毒素在腦內蓄積以及血管性因素等使腦內神經遞質系統的功能障礙有關，心理社會因素可能是本病的發病誘因。
流行病學顯示5%的老年性癡呆患者有明確家族史，那些遺傳了突變基因的個體在生命過程中將表現出癡呆。致病突變基因已被確定，屬常染色體顯性遺傳，爲多基因遺傳病，目前已知染色體1、14、19、21與老年性癡呆發病有關。澱粉樣前體蛋白（APP）基因位於21號染色體；早老素1（PS-l）基因位於14號染色體；早老素2（PS-2）基因位於1號染色體，這些基因的突變將導致家族性老年性癡呆的發生。遺傳性老年性癡呆約佔所有發病人數的5％以下，往往在40~50歲就顯示出癡呆綜合徵。
晚髮型老年性癡呆患者的基因危險因素也已被確定，其中最重要的是ApoE-4等位基因。ApoE-4是一種膽鹼耐受蛋白，在編碼ApoE的三種復等位基因（ε2，ε3，ε4）中，攜帶ApoE-ε4等位基因不僅能增加發病風險，而且能使發病年齡提前。無ApoE-ε4等位基因的個體，老年性癡呆的發病風險大約是10%，攜帶至少一個ε4等位基因的個體，老年性癡呆的發病風險是30％。
