地中海貧血是由於珠蛋白基因組織的多種突變或缺失，致使珠蛋白合成障礙，正常血紅蛋白不能形成，使紅細胞易被破壞，壽命縮短。
正常成人紅細胞所含主要血紅蛋白A（a2β2）由兩條α珠蛋白鏈和兩條β珠蛋白鏈組成，其餘2%～3％是血紅蛋白A2（a2δ2），2％以下是血紅蛋白F（a2γ2）。
地中海貧血的基因突變是異質、多態性的，加之純合子、雜合子的差異，因而有非常不同的表現型。基因完全缺失或基因突變使某一種或兩種珠蛋白完全不能合成者，稱爲α。、β。或（αβ） 。地中海貧血；尚能部分合成者，稱爲α+、β+或（αβ）+地中海貧血。
正常成人及胎兒血紅蛋白中都有 α鏈。α珠蛋白鏈是組成HBA、HBA2和HBF的珠蛋白中不可缺少的一部分。α珠蛋白鏈缺少或缺乏可使這三種正常血紅蛋白的合成都會受到影響。正常胎兒和新生兒的主要血紅蛋白是 HBF，如果胎兒血紅蛋白中缺乏α珠蛋白鏈，γ珠蛋白相對增多，未與α珠蛋白鏈結合的γ 珠蛋白就會聚集成HbBarts。由於HbBarts氧親合力高，這樣向組織釋放氧就極少，胎兒期將因缺氧而死亡，這就是“HbBarts胎兒水腫綜合徵。”
α與α+雜合子有一個α 基因存在，可產生部分α鏈，過剩的β鍊形成β四聚體β4（HbH），這就是“血紅蛋白H病 ”；β4不穩定，在細胞內形成沉澱小體，這種小體附着在細胞膜上，使細胞膜通透性增高，可變性降低，易被溶破，而發生慢性溶血性貧血。β鏈的缺乏，使α鏈相對增多，遊離的α鏈不穩定，容易形成包涵物沉澱，含有這種包涵物的幼紅細胞不易成熟，在骨髓中就發生溶血，成爲無效造血。即使幼紅細胞成熟被釋放到血液中，其壽命也很短。在通過直徑小的毛細血管及脾竇內皮細胞間隙時，由於包涵物小體附着在細胞膜上，使其膜僵硬而易被破壞，發生血管外溶血。研究認爲，地中海貧血患者紅細胞膜脂質對氧化作用異常敏感，易被過氧化損傷，從而改變膜的結構，使膜流動性降低，紅細胞變硬而被破壞。因此，地中海貧血紅細胞長期遭受過氧化損傷，是產生溶血的主要原因之一。
