起病緩慢，病程也可呈亞急性，症狀依受損部位而定。由於運動神經元疾病選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦於顱神經運動核以及大腦運動皮質錐體細胞、錐體束，因此若病變以下級運動神經元爲主，稱爲進行性脊髓性肌萎縮症；若病變以上級運動神經元爲主，稱爲原發性側索硬化；若上、下級運動神經元損害同時存在，則稱爲肌萎縮側索硬化；若病變以延髓運動神經核變性爲主者，則稱爲進行性延髓麻痹。臨牀以進行性脊肌萎縮症、肌萎縮側索硬化最常見。
本病主要表現，最早症狀多見於手部分，患者感手指運動無力、僵硬、笨拙，手部肌肉逐漸萎縮，可見肌束震顫。四肢遠端呈進行性肌萎縮，約半數以上病例早期呈一側上肢手部大小魚際肌萎縮，以後擴展到前臂肌，甚至胸大肌，背部肌肉亦可萎縮，小腿部肌肉也可萎縮，肌肉萎縮肢體無力，肌張力高（牽拉感覺），肌束顫動，行動困難、呼吸和吞嚥障礙等症狀。如早期病變性雙側錐體束，則可先出現雙下肢痙攣性截癱。
